塔拉妥單抗為代表的雙特異性T細胞銜接蛋白（BiTE）已經(jīng)成為了小細胞肺癌二線治療的重要選擇_[1]。盡管初步的療效可觀，由于隨訪時間較短，所以其長期療效目前還是未知，這也同時也是大家關(guān)心的問題。最近權(quán)威的JCO（Journal of Clinic Oncology）上公布了塔拉妥單抗用于小細胞肺癌治療隨訪1年的數(shù)據(jù)_[2]，下面，我們將對這些數(shù)據(jù)從臨床應(yīng)用角度進行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

塔拉妥單抗的長期療效

結(jié)合目前已經(jīng)進行的塔拉妥單抗在小細胞肺癌中的幾項臨床研究，塔拉妥單抗被分為了3種不同的給藥方式，分別為每兩周給藥一次，每三周給藥一次以及每周期的第1天，第8天給藥(每21天為一個給藥周期)的給藥模式_[3]。在隨訪了近1年之后，目前公布的塔拉妥單抗在廣泛期小細胞肺癌患者二線治療中的客觀緩解率（ORR）為25.0%；中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為11.2個月，中位無疾病進展生存時間（mPFS）為3.5個月，中位總生存期（mOS）為17.5個月_[2]。

由于每兩周給藥1次已經(jīng)被設(shè)定為后續(xù)研究推薦的給藥方式，進一步 對每兩周給藥一次的方案進行療效分析時發(fā)現(xiàn)，患者采用該方案的有效率最高，ORR可達35.3%，mDOR為14.9個月，mOS為20.3個月。此外，在長期的療效上，有近30%患者的疾病控制時間（療效在CR，PR以及SD）在1年以上，表明這部分患者很有可能是治療的優(yōu)勢人群。

腦轉(zhuǎn)移人群也能從治療中獲益

該研究入組了約25%腦轉(zhuǎn)移的患者，按照修訂的神經(jīng)-腫瘤腦轉(zhuǎn)移療效評估標準_[4]，小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受塔拉妥單抗治療之后，腦轉(zhuǎn)移病灶縮小幅度大于30%患者的比例達到了62%以上，患者的疾病控制率為87.5%,中位療效持續(xù)時間為7.4個月。表明，塔拉妥單抗很可能對腦轉(zhuǎn)移患者也有效。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，幾乎所有有效的患者既往都曾接受過顱腦放療，表明塔拉妥單抗很可能同放療具有協(xié)同效應(yīng)。至于其準確的抗腦轉(zhuǎn)移作用機制，目前還是未知，有待進一步的研究以闡明。

治療的優(yōu)勢人群

除了一般人群的療效以外，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，有近15%的患者持續(xù)疾病控制時間達到1年以上，其中有8名患者的疾病控制時間達到了2年_[2]。對這部分患者的特征進行分析后發(fā)現(xiàn)，治療期間療效為CR，PR以及SD的患者同療效為PD的患者相比，肝轉(zhuǎn)移的比例較低（32% vs 45.3%），基線腫瘤的負荷也較低（基線中位腫瘤長徑總和 47mm vs 89 mm），患者的體能評分狀況也更好（60% vs 39.6%），表明通過觀察治療期間患者的起效特點以及在治療前注重人群的篩查可以選擇潛在的治療優(yōu)勢人群。

治療的毒副反應(yīng)

除了持久的療效以外，對于一個抗腫瘤新藥而言，毒副反應(yīng)也是一個值得關(guān)注的重點問題，了解其發(fā)生特點也對臨床治療很有幫助。塔拉妥單抗用于小細胞肺癌治療期間，在發(fā)生率大于20%以上的毒副反應(yīng)中，發(fā)熱與惡心緩解比較快（中位緩解時間分別為2天與10天），乏力，食欲減退以及吞咽困難需要更長的時間緩解（中位緩解時間分別為51天，72天以及273天）。

此外，需要注意的是，除了治療短期會出現(xiàn)毒副反應(yīng)以外，有近35%的患者在治療1年之后出現(xiàn)了遲發(fā)性的毒副反應(yīng)，主要為1度或者2度的血細胞減少，乏力等。與此同時，部分腦轉(zhuǎn)移的患者接受治療時，也出現(xiàn)了免疫效應(yīng)細胞相關(guān)的神經(jīng)綜合征（ICANS），其總體發(fā)生率為10%左右，嚴重程度不超過5%。表明在治療期間還是需要關(guān)注一些以激活免疫發(fā)揮作用的抗體特有的毒副反應(yīng)，比如細胞因子釋放綜合征（CRS） ,ICANS等_[5]，以盡可能確保治療安全。

結(jié)語

結(jié)合目前已經(jīng)公布的長短期療效數(shù)據(jù)，以塔拉妥單抗為代表的雙特異性T細胞銜接蛋白（BiTE）確實有望成為打破小細胞肺癌治療瓶頸的一把利器，為一部分患者帶來長期的生存獲益。但是，塔拉妥單抗目前在小細胞肺癌中的臨床應(yīng)用還是存在一些問題，比如藥物的可及性，耐藥的機制，治療優(yōu)勢人群的選擇，應(yīng)用范圍的拓展等，只有這些問題得到解決，小細胞肺癌的患者才能從塔拉妥單抗的治療中得到實實在在的生存獲益。

參考文獻

[1] Goebeler ME, Stuhler G and Bargou R. Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 2024; 21: 539-560.

[2] Dowlati A, Hummel HD, Champiat S, Olmedo ME, Boyer M, He K, Steeghs N, Izumi H, Johnson ML, Yoshida T, Bouchaab H, Borghaei H, Felip E, Jost PJ, Gadgeel S, Chen X, Yu Y, Martinez P, Parkes A and Paz-Ares L. Sustained Clinical Benefit and Intracranial Activity of Tarlatamab in Previously Treated Small Cell Lung Cancer: DeLLphi-300 Trial Update. J Clin Oncol 2024; Jco2400553.

[3] Ahn MJ, Cho BC, Felip E, Korantzis I, Ohashi K, Majem M, Juan-Vidal O, Handzhiev S, Izumi H, Lee JS, Dziadziuszko R, Wolf J, Blackhall F, Reck M, Bustamante Alvarez J, Hummel HD, Dingemans AC, Sands J, Akamatsu H, Owonikoko TK, Ramalingam SS, Borghaei H, Johnson ML, Huang S, Mukherjee S, Minocha M, Jiang T, Martinez P, Anderson ES and Paz-Ares L. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023; 389: 2063-2075.

[4] Chou J, Egusa EA, Wang S, Badura ML, Lee F, Bidkar AP, Zhu J, Shenoy T, Trepka K, Robinson TM, Steri V, Huang J, Wang Y, Small EJ, Chan E, Stohr BA, Ashworth A, Delafontaine B, Rottey S, Cooke KS, Hashemi Sadraei N, Yu B, Salvati M, Bailis JM, Feng FY, Flavell RR and Aggarwal R. Immunotherapeutic Targeting and PET Imaging of DLL3 in Small-Cell Neuroendocrine Prostate Cancer. Cancer Res 2023; 83: 301-315.

[5] Paz-Ares L, Champiat S, Lai WV, Izumi H, Govindan R, Boyer M, Hummel HD, Borghaei H, Johnson ML, Steeghs N, Blackhall F, Dowlati A, Reguart N, Yoshida T, He K, Gadgeel SM, Felip E, Zhang Y, Pati A, Minocha M, Mukherjee S, Goldrick A, Nagorsen D, Hashemi Sadraei N and Owonikoko TK. Tarlatamab, a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, in Recurrent Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase I Study. J Clin Oncol 2023; 41: 2893-2903.