患者，女性，53歲。母親曾患肺癌，月經(jīng)史及婚育史無特殊。2017年3月14日因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊”于山東省腫瘤醫(yī)院行“右乳乳腺癌保乳術(shù)（右乳乳腺腫瘤擴大切除十右側(cè)腋下前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)十右腋下淋巴結(jié)清掃術(shù))”。術(shù)后病理報告示：①（右乳）乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅱ級，腫塊大小2cm×1,5cm×1.3cm,脈管內(nèi)見瘤栓；送檢標本示“上、下、內(nèi)、外、基底、皮膚”切緣均未見腫瘤累及。②右腋下前哨淋巴結(jié)1/4枚見癌轉(zhuǎn)移。③右腋下淋巴結(jié)1/18枚見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：AR(+),BRCA1(-),CK5/6(-)、CD34(-)、D2-40(-)、ER(++70%)、E-Cadherin(+)、GCDFP-15(-),Ki-67(+）50%、Mammaglobin(+),PR(-)、P53(+),P120(+)、TOPO-II(+)、HER2(-)。術(shù)后患者接受EC-T方案化療，前4周期為表柔比星160mg十環(huán)磷酰胺1.0g d1 q3w，5-8周期為多西他賽180mg d1 q3w”。后患者于2017年11-12月接受輔助放療：全乳50Gy,局部瘤床加量至60Gy。2017年10月至2022年10月接受他莫昔芬加卵巢功能抑制內(nèi)分泌治療。2021年10月患者無明顯誘因下出現(xiàn)右足部響斷性疼痛，患者未在意，予以理療治療。1年間疼痛時有加重，并出現(xiàn)全身多處酸痛。2022年10月PET/CT檢查示：①右乳乳腺癌保乳術(shù)后改變，全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移：②肝S2段可疑稍低密度灶伴FDG代謝局部增高，轉(zhuǎn)移瘤待排，建議MRI增強檢查。

入院后診療經(jīng)過

患者ECOG PS3分，坐輪椅入院，神清。雙側(cè)鎖骨上、腋下、腹股溝未觸及腫大淋巴結(jié)。身高168cm,體重58kg。疼痛評分NRS4-6分。 　考慮到患者內(nèi)分泌治療后進展，且ER表達強陽性，遂采取哌柏西利加氟維司群聯(lián)合治療控制全身病灶進展。全身多處骨轉(zhuǎn)移，采用雙膦酸鹽治療護骨。NRS評分4-6分，予以鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛。約6個月后行全面復(fù)查，2023年5月31日患者上腹部MR平掃加增強檢查（圖1）：肝內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤，部分較前增大；后腹膜區(qū)散在小淋巴結(jié)與前相仿。療效評價為PD;ECOG評分2分（可拄拐行走）。 患者病情較前再次進展，考慮乳腺腫瘤存在較高腫瘤異質(zhì)性，遂患者至某省級中醫(yī)院行肝內(nèi)腫塊穿刺術(shù)。術(shù)后肝臟腫塊穿刺標本病理結(jié)果為：惡性腫瘤。結(jié)合臨床及免疫組化結(jié)果符合乳腺浸潤性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移。癌組織免疫組化染色結(jié)果：P53(5%+)、Ki-67 (30%+)，ER(-)、PR(50%1+）、HER2(1+),AR(90%2+)、P120(膜+)、Hep(-)、CK19（+）、Villin(-)、PAX-8(部分+)、TTF-1(-)、CDN-2(-)、GATA-3(+)。 

圖1.2023年5月31日上腹部MR檢查

患者于2023年7月2日開使接受晚期二線“白蛋白紫杉醇十卡鉑方案”治療，行卡鉑化療2分鐘后，患者出現(xiàn)面色潮紅、胸悶、氣急、呼吸不暢，考慮為卡鉑過敏，緊急于以地賽米松加葡萄糖酸鈣等對癥抗過敏處理，后癥狀緩解。23日改卡鉑為順鉑化療。8月11日、9月4日再次行“白蛋白紫杉醇十順鉑”化療2療程。化療后患者均出現(xiàn)Ⅲ度白細胞減低，給予減量25%化療。2023年9月24日上腹部MR平掃加增強，對比5月31日片（見圖2）：肝內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤，部分較前增大；后腹膜區(qū)散在小淋巴結(jié)與前相仿。2023年10月患者訴頭暈、頭痛，顱腦MR平掃加增強提示：左側(cè)頂葉和右側(cè)小腦轉(zhuǎn)移性腫瘤，腦白質(zhì)變性(Fazekas1級)（圖3）。療效評價為PD。

圖2.2023年9月24日上腹部MR檢查

圖3.顱腦MR平掃加增強影像(2023年10月)

患者于2023年10-11月接受局部放療：全腦十局部推量，全腦95%PTV 36Gy/18次,局部腫瘤加量14Gy/7次。全身治療：卡培他濱1.5g q12h d1-14口服，2療程后再評估。2023年12月2日上腹部MR平掃加增強，對比9月24日片（見圖4）：肝內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤，較前增多增大：后腹膜散在小淋巴結(jié)與前相仿。病情較前再次進展，并于治療過程中出現(xiàn)中重度貧（血紅蛋白60-80g/L),持續(xù)升血紅蛋白治療，暫停全身化療。

圖4.2023年12月2日上腹部MR檢查

2024年1月15日上腹部MR平掃加增強檢查，對比2023年12月2日片（見圖5）：肝內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤較前增多，增大：后腹膜區(qū)散在小淋巴結(jié)與前相仿；左側(cè)腎上腺占位，考慮轉(zhuǎn)移。療效評價為PD。ECOG評分4分（臥床不起）。

圖5.2024年1月15日上腹部MR檢查

患者此時存在中重度貧血，ECOG評分上升至4分，且前幾療程化療并未取得滿意效果。因此，患者下一步治療需兼顧療效和安全性，方能為患者帶來新的轉(zhuǎn)機。結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及藥物特性、可及性，下一步治療模式考慮“免疫聯(lián)合抗血管生成藥物”。2024年1月21日起患者接受信迪利單抗200mg靜脈滴注q3w十“安羅替尼8mg d1-14口服q3w”,過程順利。患者2024年3月30日行上腹部MR平掃加增強，對比2024年1月15日片：肝內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤較前縮?。鹤髠?cè)腎上腺占位，較前縮小。療效評價為PR。ECOG評分2分（可拄拐行走）?；颊叩腃EA,CA125、CA19等腫瘤標志物水平在接受信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療后迅速下降，隨后保持穩(wěn)定。 患者四線治療的PFS尚未達到，至末次隨訪，患者病灶仍處于緩解狀態(tài)。

臨床特征歸納

(1)患者，女性，53歲。

(2)乳腺癌術(shù)后5年余，術(shù)后病理診斷（右乳）乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ⅱ級，ER(++，70%)、PR(-)、HER2(-）,pT1N1M0,ⅡA期；術(shù)后輔助化療EC*4-T*4。

(3)全身骨痛1年余，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶穿刺病理報告示：Ki-67(30%+)、ER(-)、PR(50%1+)、HER2(1+)。

(4)全身骨痛，初始NRS4-6分。

(5)先后經(jīng)歷一線強化內(nèi)分泌治療（哌柏西利聯(lián)合氟維司群)、二線（白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑）、三線（卡培他濱）化療，肝轉(zhuǎn)移灶并未明顯退縮，反而不斷進展。

(6)四線治療：信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼，肝內(nèi)腫塊明顯控制。

討論

本病例首診時為一例LuminalB型(HER2陰性)早期乳腺癌，在接受根治性手術(shù)、輔助放化療及5年輔助內(nèi)分泌的標準治療后，隨即出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移灶分子病理轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃朴谌幮缘念愋??；颊呓?jīng)歷了一線強化內(nèi)分泌治療（哌柏西利聯(lián)合氟維司群)，二線（白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑），三線(卡培他濱)化療后，肝轉(zhuǎn)移灶并未明顯退縮，反而不斷進展?？紤]到患者體力狀況不佳，且存在中重度貧血，下一步需選擇一種療效與安全性并重的治療方案。

抗血管生成藥物在乳腺癌中應(yīng)用

血管生成在腫瘤生長及侵襲過程中扮演了重要角色。已有研究表明，抗血管生成藥物貝伐珠單抗單用或聯(lián)合化療藥物，對轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效[1]；其他小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI,如索拉非尼，舒尼替尼等，也在乳腺癌領(lǐng)域進打了探索。然而索拉非尼單獨使用并不能改善乳腺整患者的PFS,而舒尼替尼的不良反應(yīng)限制了其在乳腺癌中的應(yīng)用[2-4]。一項探討安羅替尼對接受過化療及內(nèi)分泌治療的HR陽性/HER2陰性或發(fā)生轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者的有效性及安全性研究顯示：三陰性乳腺癌患者隊列ORR10.0%(95%CI:0.25-44.50),疾病控制率(DCR)為70.0%(95%C1:34.75-93.33)[5]。因此，安羅替尼對既往經(jīng)過治療的轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌患者表現(xiàn)出客觀療效，毒性可耐受。

抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療協(xié)同增效

同時，三陰性乳腺癌相比其他亞型乳腺癌周圍浸潤淋巴細胞比較豐富，為ICI的應(yīng)用提供了免疫微環(huán)境基礎(chǔ)；且腫瘤突變負荷相對比較大，為機體免疫細胞的識別提供抗原基礎(chǔ)；三陰性乳腺癌PD-L1表達比較高，為ICI的應(yīng)用提供了很好的靶點基礎(chǔ)。而這兩種藥物的聯(lián)合模式在三陰性乳腺癌動物模型基礎(chǔ)研究及臨床研究中均展示出了抗血管生成藥物能夠增強PD-1抑制劑抑制腫瘤的作用并提高其敏感性，在連續(xù)給藥組的患者中，ORR為43.3%，DCR為63.3%,中位PFS達到3.7個月。

總結(jié)

因此，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療已經(jīng)在三陰性乳腺癌的治療中展現(xiàn)了應(yīng)用前景，該治療模式也在NSCLC、結(jié)直腸癌、肝癌、宮頸癌等瘤種的治療中展現(xiàn)出了臨床獲益和應(yīng)用價值。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及患者充分知情后，該患者應(yīng)用了安羅春尼聯(lián)合信迪利單抗的治療方案，治療后肝轉(zhuǎn)移灶。左側(cè)腎上蹤占位均軟前顯者縮小，療效評價達P取，且體力狀態(tài)顯著改善，一舉扭轉(zhuǎn)了多次化療無效的治療“頹勢”，為患者重新迎來了生命的曙光。

參考文獻

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