失眠問題是現(xiàn)代人的“流行病”。據(jù)報道，一般人群中有6~50%的人出現(xiàn)過失眠癥狀，10~15%的人承受睡眠障礙帶來的痛苦。現(xiàn)已知睡眠受神經遞質調節(jié)的影響，如γ-氨基丁酸(GABA)可促進睡眠，去甲腎上腺素(NE)則可促進覺醒，而腸道菌群可能影響晝夜節(jié)律，因此腸道菌群也可能是治療失眠的靶點^[1]。

百樂眠膠囊(BLM)是一種傳統(tǒng)的中成藥，可通過提高大腦內5-羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）等的水平，改善睡眠質量并緩解失眠癥狀。

研究機構：

      1.麗水市人民醫(yī)院(溫州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院)

      2.中國藥科大學生命科學與技術學院天然藥物國家重點實驗室

      3.中國藥科大學藥學院

      4.北京大學藥學院

研究方法：選擇小鼠45只，將小鼠隨機分為5組，包括對照組、模型組、低劑量組、中劑量組、高劑量組。除對照組小鼠外，其余各組小鼠于上午8:00-9:00腹腔注射PCPA(300 mg/kg),1次/d，連續(xù)2d，制作失眠綜合征模型；PCPA注射2天后，口服各種劑量的百樂眠膠囊溶液。3個不同劑量組（108 mg/kg、216 mg/kg、432 mg/kg）小鼠灌胃給予百樂眠膠囊溶液,對照組和模型組小鼠灌胃給予生理鹽水,觀察每只小鼠的入睡情況。給藥10天后，處死小鼠，取腦組織和部分結腸進行研究。

研究結果：

1.PCPA誘發(fā)失眠綜合征模型：采用PCPA對4組小鼠進行兩天造模后，小鼠總睡眠時間明顯下降。而對照組經生理鹽水處理兩天后，小鼠活動未見明顯變化，結果表明PCPA成功誘導了小鼠失眠。與PCPA處理小鼠相比，百樂眠膠囊以劑量依賴性方式顯著逆轉PCPA處理小鼠的失眠活動（表1）。

表1

百樂眠膠囊對PCPA造模小鼠入睡比例的影響

2.百樂眠膠囊對PCPA處理的小鼠的神經遞質水平的影響：百樂眠膠囊治療10天后，大腦和結腸內GABA的水平增加（圖2A)。此外，低劑量和高劑量BLM溶液使大腦內5-HT水平升高（圖2B)。觀察三種不同劑量的BLM溶液治療后，其大腦和結腸內容物中均發(fā)現(xiàn)多巴胺（DA）（圖2C）和去甲腎上腺素（NE）（圖2E）的水平增加，而Glu水平(圖2D)的下降。

3.百樂眠膠囊對腸道菌群多樣性和組成的影響：PCPA處理后，疣微菌門（Verrucomicrobia）的組成增加，而厚壁菌門（Firmicutes）減少;百樂眠膠囊給藥后可以在門水平上平衡腸道菌群（圖3A)，增加阿克曼氏菌（Akkermansia）和乳桿菌屬（Lactobacillus）有益菌的比例（圖3B)。

研究結論：百樂眠膠囊可改善失眠癥狀，顯著調節(jié)大腦和結腸內容物神經遞質的水平。此外，經百樂眠膠囊治療后，腸道菌群的結構和組成均發(fā)生改變，有益菌種類的百分比提高^[2]。

討論：

1.淺談百樂眠膠囊抗失眠作用機制與腸道菌群影響。

 腸道菌群失調的發(fā)生很可能是內源性神經調節(jié)系統(tǒng)的改變引起。臨床研究表明神經興奮和抑制平衡的受損，可能與內側中樞神經系統(tǒng)至角背環(huán)路中的γ-氨基丁酸(GABA)、五羥色胺(5-HT)等物質活性降低有關，且腸道菌群失調發(fā)生時，促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)在外周及中樞神經釋放，可促使肥大細胞脫顆粒，釋放5-HT，激活腦干藍斑，從而提高內臟敏感性，降低內臟疼痛閾值，進而誘發(fā)腹痛，甚至腹瀉便秘等，表明中樞系統(tǒng)中五羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素（NE）等濃度與腸道菌群失調有密切聯(lián)系。

通過上述文章中研究發(fā)現(xiàn)，PCPA誘導的失眠模型組小鼠GABA、5-HT、DA、NE水平顯著降低，百樂眠膠囊能夠改善腸道菌群失調的問題，從而顯著調節(jié)大腦和結腸內容物上述神經遞質水平。

2.百樂眠膠囊的臨床應用價值。

中藥在治療失眠方面以其副作用小，藥效平緩的優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，已成為治療失眠藥物的重要組成部分。

百樂眠膠囊由百合、刺五加、首烏藤、合歡花、珍珠母、石膏、酸棗仁、茯苓、遠志、黨參、生地黃、麥冬、五味子、燈心草、丹參15味中藥組成。組方中百合、地黃（百合地黃湯）為君藥，具有滋陰清熱、養(yǎng)心安神的作用；首烏藤、珍珠母、酸棗仁、茯苓、遠志為臣藥，協(xié)助增強寧心安神之力；佐以合歡花疏肝解郁，刺五加、玄參、麥冬、五味子、丹參滋陰養(yǎng)血安神，生石膏清熱除煩；燈心草為使藥，引導諸藥直達心經。諸藥協(xié)同，共奏滋陰清熱、疏肝解郁、寧心安神之功效，用于陰虛火旺型失眠癥，癥見入睡困難、多夢易醒、醒后不眠、頭暈乏力、煩躁易怒、心悸不安等^[3]。百樂眠膠囊作為中藥，因臨床療效可靠，不良反應輕，藥物依賴性較西藥輕微而被廣泛接受，是臨床常用的治療失眠綜合征的有效藥物之一。同時百樂眠膠囊能夠調節(jié)腸道菌群失調，改善大腦內神經遞質水平，可以與其他藥物合用控制癲癇^[4-5]，用于失眠、抑郁焦慮癥狀以及功能性腹痛^[6-7]等治療，值得在臨床上進一步推廣應用。

參考文獻：

[1] B. Liu, W. Lin, S. Chen, T. Xiang, Y. Yang, Y. Yin, et al., Gut microbiota as a subjective measurement for auxiliary diagnosis of insomnia disorder, Front. Microbiol 10(2019)1770.

[2]H.F. Wang,X.J. Qin,Z.H. Gui,et al.The effect of Bailemian on neurotransmitters and gut microbiota in p-chlorophenylalanine induced insomnia mice,Microbial Pathogenesis 148(2020) 104474.

[3]王筠默,姜名瑛.中藥藥理學［M］.上海:上海科學技術出版社,1985:92.

[4]蘆艷晨.百樂眠聯(lián)合卡馬西平片治療癲癇對患者癥狀改善和炎性因子水平的影響[J].影像研究與醫(yī)學應用,2017,1(12):231-232.

[5]何俊,李佳,胡艷,等.百樂眠聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的療效分析及對炎性標記物與抗氧化功能的影響[J].陜西中醫(yī),2016,37(12):1585-1587.

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[7]石蕾,楊春,陳霞.百樂眠治療功能性消化不良的臨床療效觀察[J].四川中醫(yī),2016,34(9):192-193.