腎臟雖是全身血流量最多的器官（約為400 ml／min），但腎內(nèi)血流分布及血流速度差異很大。腎外層皮質(zhì)和內(nèi)層髓質(zhì)的腎血流量?jī)H占腎總血流量的15%。腎臟的氧流量也是全身最高的器官。但腎臟從血液中僅攝取10%的氧，其動(dòng)脈一靜脈之間的氧含量差僅為一般組織的1/4～1/3。腎臟需要腎小管主動(dòng)重吸收功能完成其清除代謝產(chǎn)物的功能，腎小管生理功能的維持需要大量氧供。通常腎小管99 %以上的鈉的重吸收需要消耗細(xì)胞線粒體產(chǎn)生的ATP，腎臟的血供與氧供之間存在著明顯的供求失衡。研究表明，腎間質(zhì)纖維化之前，腎臟存在腎內(nèi)/腎間質(zhì)缺氧，缺氧可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞代謝異常、生化紊亂、結(jié)構(gòu)和功能受損，誘發(fā)炎性反應(yīng)，產(chǎn)生氧自由基等，從而引起、加重或放大慢性缺氧性損傷所造成的腎臟病理變化。因此，缺血缺氧在慢性腎臟?。–KD）腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著十分重要的作用。

    腎纖維化是幾乎所有腎臟疾病進(jìn)展到終末期。腎衰竭的共同通路，其特征包括腎小球纖維化、腎間質(zhì)纖維化、腎血管纖維化。慢性腎衰竭（CRF）殘余腎單位氧耗增加可加重腎內(nèi)缺氧，腎小管間質(zhì)缺氧引起腎小管損傷、間質(zhì)炎癥、增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成和降低基質(zhì)金屬蛋白降解酶的表達(dá)，引起ECM蛋白積聚，腎組織缺氧可以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，活化的成纖維細(xì)胞在缺氧條件下，分泌I型膠原明顯增加，腎小管血管內(nèi)皮因子的產(chǎn)生[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）]。腎小管細(xì)胞損傷，促使腎小管間質(zhì)纖維化的形成。腎小管間質(zhì)缺血缺氧情況持續(xù)加重，腎功能持續(xù)惡化，最終進(jìn)入終末期腎臟疾病。本文擬對(duì)缺血缺氧導(dǎo)致腎纖維化進(jìn)程的影響及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

    1、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)腎內(nèi)氧耗 AngⅡ已經(jīng)被證實(shí)有如下作用：①AngⅡ可以刺激鈉的重吸收，增加鈉重吸收則需要增加耗氧；②高表達(dá)的AngⅡ可以激活NADPH氧化酶，NADPH氧化酶被活化需要耗氧，同時(shí)產(chǎn)生過氧化陰離子；③高表達(dá)AngⅡ通過激活磷脂酶A導(dǎo)致從細(xì)胞膜磷脂池釋放花生四烯酸，游離的花生四烯酸通過3種氧化酶系統(tǒng)（如環(huán)氧化酶、脂氧化酶、如細(xì)胞色素P-450）參與了耗氧的代謝途徑，并產(chǎn)生各種生物活性分子；④高表達(dá)AngⅡ可抑制一氧化氮合酶（NOS）活性。

    綜上所述，高表達(dá)AngⅡ誘導(dǎo)的NADPH氧化酶或花生四烯酸代謝途徑的激活，會(huì)增加非傳輸所需要的耗氧，進(jìn)而導(dǎo)致腎組織的耗氧。

    2、一氧化氮（N0） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)腎內(nèi)氧耗NO也稱內(nèi)皮源性舒張因子，NO具有擴(kuò)張血管的作用，在生理狀態(tài)下，腎臟NO活化后生成NO，擴(kuò)張腎內(nèi)血管，降低出入小動(dòng)脈阻力，增加腎血流量，具有抑制血小板聚集附的作用，NO具有抑制細(xì)胞色素氧化酶以競(jìng)爭(zhēng)氧耗、減少細(xì)胞呼吸而起著制動(dòng)的作用。因此，生理狀態(tài)下NO可以調(diào)節(jié)腎血流動(dòng)力學(xué)及腎小管重吸收功能，抑制系膜細(xì)胞和基質(zhì)的增生，維持腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。在CRF病理情況下，氧化應(yīng)激（oxidant stress）被公認(rèn)為CRF代謝的必然結(jié)果，它可激活并提高NADH／NADPH氧化酶活性，可降低NO生物活性并產(chǎn)生過氧化亞硝酸鹽，NO生物活性降低和表達(dá)下調(diào)，會(huì)使線粒體呼吸所需要的氧耗增加，引起腎內(nèi)缺氧，對(duì)腎臟血流和氧供產(chǎn)生明顯影響，隨時(shí)間的延長(zhǎng)導(dǎo)致腎臟的損傷加重。

    3、低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）介導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化的作用 HIF-1是細(xì)胞在缺氧條件下產(chǎn)生的具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，能與靶基因結(jié)合，通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控使機(jī)體對(duì)缺氧缺血產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)。HIF-1激活某些促纖維化因子[如TGF和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等]均能直接刺激腎小球系膜細(xì)胞增生、分泌ECM等，導(dǎo)致間質(zhì)基質(zhì)纖維沉積。研究表明，缺氧增加HIF-1a活性通過直接調(diào)節(jié)纖維化生成因子和增效轉(zhuǎn)化生成因子，促成腎小管間質(zhì)纖維化。

    4、TNF-d、自細(xì)胞介素6（IL-6）、VEGF等細(xì)胞因子在腎纖維化中的作用 許多促炎性細(xì)胞因子，尤其是TNF-d、IL-6、IL-8等，在促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生增殖和ECM積聚及其在腎小球損害或硬化進(jìn)展中起重要作用。IL-6在CRF的發(fā)病過程中，腎臟局部以自分泌、旁分泌的方式刺激腎小球系膜細(xì)胞、腎小管間質(zhì)細(xì)胞增殖和ECM沉積，促進(jìn)CRF病變的發(fā)展。VEGF是促進(jìn)新生血管形成的重要細(xì)胞因子，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管形成。在腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程中，VEGF充當(dāng)?shù)诙攀勾龠M(jìn)血管生成，維持毛細(xì)血管數(shù)量相對(duì)穩(wěn)定。

    綜上所述，缺血缺氧是造成CKD腎間質(zhì)纖維化的重要環(huán)節(jié)，腎間質(zhì)纖維化進(jìn)一步加重CKD進(jìn)程，最終造成終末期腎臟疾病。從缺血缺氧引發(fā)的腎間質(zhì)纖維化的一系列因子作用環(huán)節(jié)中尋找有效的中西醫(yī)方法進(jìn)行治療，延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程是目前多方研究關(guān)注的重點(diǎn)。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展和中醫(yī)藥研究的不斷深入，在臨床上對(duì)于缺血缺氧造成的腎間質(zhì)纖維化及其隨之而來的腎損傷能夠得到堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)與更好的治療方法。

    文章來源：臨床腎臟病雜志2012年4月第12卷第4期J Clin Nephrol，April 2012，v01.12，No.4