當(dāng)前以PD-1/L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為腫瘤的主要治療方式之一。但是，由于免疫治療牽涉的因素比較廣泛，所以免疫治療的毒副反應(yīng)比較多而且雜，而且往往都是非特異性的（比如不明原因的乏力），尤其是引起內(nèi)分泌甚至以及神經(jīng)功能紊亂時(shí)，不僅難于判斷而且處理起來也比較棘手?？紤]到目前國內(nèi)在處理免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)方面的處理的經(jīng)驗(yàn)有限，鑒于此，以下我們將對(duì)一例典型的病例進(jìn)行分析，希望能夠加強(qiáng)大家對(duì)PD-1治療相關(guān)的毒副反應(yīng)的處理及認(rèn)識(shí)。

基本病史

患者，男，56歲，2023年6月確診為右肺腺癌晚期，基因檢測(cè)提示EGFR野生型，PD-L1表達(dá)水平未檢測(cè)，既往無自身免疫性疾病病史。確診后采用PD-1聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）治療6周期，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR），其后采用PD-1單藥維持治療4周期，后出現(xiàn)間斷性乏力伴食欲減退，無惡心，嘔吐及頭痛，頭暈。入院后胸部CT與前片比較未見明顯改變，顱腦MRI，骨掃描及腹部B超均未見明顯異常，血常規(guī)，肝腎功能，電解質(zhì)，甲狀腺功能以及心肌酶譜均在正常范圍。

臨床分析

結(jié)合病史及檢查結(jié)果考慮免疫治療引發(fā)的內(nèi)分泌或者神經(jīng)毒性的可能性較大，建議檢查皮質(zhì)醇，促腎上腺皮質(zhì)激素，性激素水平等，必要時(shí)可考慮請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診。初步的結(jié)果顯示性激素水平均在正常范圍，而皮質(zhì)醇幾乎測(cè)不出，同時(shí)ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）的濃度在正常范圍，診斷為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，立即予強(qiáng)的松口服，早晨8點(diǎn)（8am）2片（5mg/片），下午16:00 (16pm)1片口服，模擬生理劑量分泌，服藥3天后，患者乏力癥狀較前明顯改善，其后一直服用強(qiáng)的松，并定期接受內(nèi)分泌及腫瘤復(fù)查。

治療體會(huì)

內(nèi)分泌異常如垂體炎，甲狀腺功能異常（甲亢或甲減），腎上腺功能不全，為免疫檢查點(diǎn)治療常見的內(nèi)分泌毒副反應(yīng)，其總的發(fā)生率約為15%以上[1]，其發(fā)生與所使用的藥物及方案有關(guān)，使用CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）容易出現(xiàn)垂體炎，使用PD-1/L1抑制劑容易甲狀腺功能異常，雙免疫阻斷治療（CTLA-4抑制劑+PD-1/L1抑制劑，如伊匹木單抗+納武利尤單抗單抗）時(shí)發(fā)生率與嚴(yán)重程度都會(huì)顯著增高[2]。其臨床癥狀與所累及的腺體有關(guān)，比如甲減會(huì)出現(xiàn)乏力，厭食，皮膚干燥，便秘，體重增加等，而腎上腺減退的癥狀則主要為乏力，低血糖，低血壓，低血鈉以及高血鉀，垂體炎則表現(xiàn)為頭痛，視物模糊，頭暈，乏力等。

在臨床上，癥狀的出現(xiàn)可早于影像學(xué)的改變，比如垂體炎的患者可以在垂體柄增粗之前出現(xiàn)。此外，很多癥狀為非特異性，且存在交叉，比如乏力可為多種毒副反應(yīng)的共同臨床表現(xiàn)[3]。因此，臨床上對(duì)于內(nèi)分泌毒副反應(yīng)的診斷，尤其應(yīng)注意采取排除性的診斷性思維。在具體的分析上，必須首先考慮發(fā)生率較高的情況，比如甲減，腎上腺皮質(zhì)功能減退，垂體炎等，其次才考慮少見毒副反應(yīng)，比如肌炎，心肌炎，神經(jīng)炎等[4]。在明確診斷之后，采用單一激素處理若療效不佳，還需考慮合并多種毒副反應(yīng)，比如出現(xiàn)甲減同時(shí)合并腎上腺皮質(zhì)功能不全等。出現(xiàn)這種情況時(shí)，在處理上應(yīng)該優(yōu)先處理腎上腺皮質(zhì)功能減退，因?yàn)榧谞钕偌に貢?huì)加速皮質(zhì)激素的代謝，甚至有可能造成腎上腺危象。

最后，在毒副反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸方面，甲減，甲亢等一般可恢復(fù)正常，但是腎上腺皮質(zhì)功能則很難恢復(fù)正常，很可能需要終身服藥。此外，在對(duì)后續(xù)治療的影響方面，甲減的患者一般不需要暫停免疫檢查點(diǎn)治療，在服用優(yōu)甲樂（甲狀腺素片）的同時(shí)可繼續(xù)使用免疫治療，而腎上腺皮質(zhì)功能減退的患者，在出現(xiàn)癥狀比如乏力，厭食等癥狀時(shí)可考慮服用強(qiáng)的松，待癥狀改善時(shí)可繼續(xù)使用免疫治療，需要停止免疫治療臨床上僅見于出現(xiàn)腎上腺危象的患者，比如低血壓休克，脫水，腹痛，嘔吐，意識(shí)障礙等情況。

結(jié)語

綜上所述，除了一些在影像學(xué)比較典型的免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)，比如間質(zhì)性肺炎，在臨床上仍然有相當(dāng)多的毒副反應(yīng)難以正確診斷，從而為后續(xù)的針對(duì)性處理帶來難度與挑戰(zhàn)，尤其是涉及到內(nèi)分泌甚至罕見的毒副反應(yīng)時(shí)，這一情況可能更為明顯。對(duì)于腫瘤科醫(yī)生而言，除了不斷學(xué)習(xí)以加強(qiáng)自身的知識(shí)儲(chǔ)備應(yīng)對(duì)變幻莫測(cè)的毒副反應(yīng)以外，還必須發(fā)起多學(xué)科會(huì)診以提高實(shí)踐水平，比如內(nèi)分泌科，神經(jīng)科以及呼吸科會(huì)診等。而對(duì)于準(zhǔn)備接受PD-1治療的患者而言，尤其是在接受PD-1治療后出現(xiàn)可疑毒副反應(yīng)時(shí)，還是建議前往專科醫(yī)院就診或者向?qū)I(yè)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)尋求幫助，從而避免延誤寶貴的治療時(shí)機(jī)。

參考文獻(xiàn)

1.Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. The New England journal of medicine. Jan 11 2018;378(2):158-168.

2.Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Apr 2016;27(4):559-574.

3.Abu-Sbeih H, Ali FS, Naqash AR, et al. Resumption of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy After Immune-Mediated Colitis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Oct 20 2019;37(30):2738-2745

4. Santini FC, Rizvi H, Plodkowski AJ. Safety and Efficacy of Re-treating with Immunotherapy after Immune-Related Adverse Events in Patients with NSCLC. Sep 2018;6(9):1093-1099