陰莖鱗狀細(xì)胞癌（PSCC）是一種罕見的惡性腫瘤，雖然在西方國家的發(fā)病率較低（約0.1-1/10萬），但在全球范圍內(nèi)，尤其是在發(fā)展中國家，其發(fā)病率較高，晚期患者的預(yù)后仍然不理想。隨著單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）技術(shù)的進(jìn)步，我們得以深入解析腫瘤微環(huán)境，揭示不同腫瘤亞群的獨(dú)特生物學(xué)特征。本篇文章旨在分享我在臨床實(shí)踐中對PSCC的觀察和體會，結(jié)合最新的研究成果_[1]，探討不同HPV和TP53突變狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性、免疫微環(huán)境的差異及其對臨床治療的啟示。

一、PSCC分子分型和預(yù)后預(yù)測的重要指標(biāo)

在臨床工作中，我們長期以來認(rèn)識到HPV感染，特別是HPV-16和HPV-18型，是PSCC的主要致病因素之一，約有50%的PSCC病例與HPV感染相關(guān)。此外，作為重要的抑癌基因，TP53基因的突變在PSCC的發(fā)生發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用，尤其是在HPV陰性的病例中。

我在診治PSCC患者的過程中，發(fā)現(xiàn)攜帶TP53突變的患者往往預(yù)后較差，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對放化療的敏感性也相對較低。例如，我曾接診一位老年男性患者，確診為PSCC，并檢測到TP53基因突變。該患者的腫瘤組織分化程度低，細(xì)胞形態(tài)異型性大，核分裂象增多，術(shù)后不久即出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。

這些臨床觀察與近期的研究結(jié)果一致_[1]。研究證實(shí)，無論HPV狀態(tài)如何，TP53功能缺失突變（TP53LOF）的患者3年癌癥特異性死亡率（CSM）顯著高于TP53野生型（WT）患者（25%對比13%和10%）（圖1）_[1]。因此，評估患者的HPV和TP53突變狀態(tài)對于預(yù)后評估和個(gè)體化治療方案的制定具有重要意義。

圖1 [1]

二、PSCC腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性

傳統(tǒng)的病理學(xué)檢查只能在組織水平上觀察腫瘤形態(tài)，無法深入了解腫瘤內(nèi)部不同細(xì)胞亞群的特征和功能。借助scRNA-seq技術(shù)，我們能夠在單細(xì)胞水平上分析基因表達(dá)譜，揭示腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，為理解腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供更精確的信息。

我曾遇到一位中年患者，HPV陰性且存在TP53突變，腫瘤分化程度低，術(shù)后不到一年即出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。在病理診斷中，我注意到TP53突變的PSCC腫瘤組織分化程度往往較低，細(xì)胞形態(tài)異型性明顯，核分裂象增多，提示其惡性程度較高。這些觀察與研究發(fā)現(xiàn)相符。該研究表明，TP53LOF腫瘤中的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出異常的增殖和分化，未能完全分化為角化細(xì)胞，而是進(jìn)入部分上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（pEMT）狀態(tài)，具備更強(qiáng)的侵襲和增殖能力（圖2）_[1]。理解這些細(xì)胞異質(zhì)性有助于我們更好地預(yù)測腫瘤行為，選擇合適的治療策略。

圖2 _[1]

三、PSCC免疫逃逸的關(guān)鍵

腫瘤微環(huán)境，包括腫瘤細(xì)胞周圍的免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管以及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。腫瘤細(xì)胞可以通過多種機(jī)制重塑其周圍的微環(huán)境，逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

在臨床上，我們經(jīng)常觀察到PSCC腫瘤組織中伴有大量的炎癥細(xì)胞浸潤。這些炎癥細(xì)胞可能通過釋放各種細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。近年來，一些靶向炎癥反應(yīng)的治療手段在PSCC治療中展現(xiàn)出一定的潛力，間接證實(shí)了炎癥反應(yīng)在PSCC發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

此外，PSCC中的髓系細(xì)胞具有極高的可塑性，可以通過促進(jìn)血管生成和免疫逃逸，推動腫瘤的進(jìn)展。理解這些機(jī)制對于開發(fā)針對腫瘤微環(huán)境的新型治療策略至關(guān)重要。

四、PSCC免疫治療策略

基于對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）療效預(yù)測生物標(biāo)志物的研究，臨床上可以通過檢測PSCC患者的HPV感染狀態(tài)、TP53基因突變情況以及免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、TIGIT、TIM3、CTLA4和LAG3）的表達(dá)水平，來篩選可能從ICB治療中獲益的患者_[1]；具體而言，HPV陰性且TP53WT的腫瘤通常表現(xiàn)出高水平的免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，可能對PD-1阻斷療法產(chǎn)生積極反應(yīng)，適合接受ICB治療；而TP53LOF和HPV陽性、TP53WT患者的免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)較低，可能需要其他形式的免疫治療策略。這個(gè)篩選策略在臨床上具有可行性，所需的檢測技術(shù)（如HPV檢測、TP53基因測序和免疫組織化學(xué)染色）已廣泛應(yīng)用于臨床，可幫助醫(yī)生制定個(gè)性化的診療方案，提高治療的精準(zhǔn)性和有效性，同時(shí)避免不必要的治療成本和副作用。

五、結(jié)論

通過單細(xì)胞RNA測序技術(shù)對PSCC進(jìn)行的深入分析，揭示了不同HPV和TP53突變狀態(tài)下腫瘤的異質(zhì)性，以及在致癌通路、免疫逃逸和預(yù)后上的顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對PSCC生物學(xué)特征的理解，還為個(gè)性化治療策略的制定提供了重要依據(jù)。在臨床工作中，結(jié)合對HPV和TP53突變狀態(tài)的評估，以及對免疫微環(huán)境的分析，有助于我們更好地預(yù)測患者預(yù)后，選擇合適的治療方案，如免疫治療。特別是HPV陰性TP53WT患者，可能是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的最佳候選者，而TP53LOF和HPV陽性TP53WT患者則需要更具針對性的個(gè)體化治療方案?？偟膩碚f，這些研究進(jìn)展為未來的臨床試驗(yàn)和治療開發(fā)提供了新的方向，有望提高PSCC患者的預(yù)后和生存率。

參考文獻(xiàn)：

[1] L. Elst, G. Philips, K. Vandermaesen et al., Single-cell Atlas of Penile Cancer Reveals TP53 Mutations as a Driver of an Aggressive Phenotype, Irrespective of Human Papillomavirus Status, and Provides Clues for Treatment Personalization, Eur Urol (2024), https://doi.org/10.1016/j.