1 難治性高血壓的病因

    1.1 假性抵抗

    假性抵抗是指一些非藥物因素導(dǎo)致的血壓難以控制。

    （1）測壓方法不當(dāng)。盡管測壓不當(dāng)在多大程度上導(dǎo)致了高血壓患者表現(xiàn)為難治性高血壓并不明了，但對于診室測壓，方法不當(dāng)確實逄常見問題。最常見的錯誤是測量血壓之前沒讓患者安靜地坐位休息以及上臂較粗者未使用較大的袖帶，而導(dǎo)致血壓假性升高。

    （2）治療依從性不佳

    有研究顯示，初始治療的高血壓患者在第一年治療期間，40%以上會中斷治療，隨訪5 - 10 年，僅有不到40%的患者會堅持服藥治療。在基層醫(yī)院就診的高血壓患者依從性不佳的現(xiàn)象更為普遍。

    白大衣高血壓

    近期一項動態(tài)血壓監(jiān)測的研究結(jié)果表明，1/3以上的難治性高血壓是白大衣高血壓。與持續(xù)性高血壓的患者相比，白大衣高血壓患者的靶器官損害較輕，心血管危險因素較少。對于血壓控制不佳的患者，要結(jié)合家庭自測血壓、動態(tài)血壓監(jiān)測使血壓測定結(jié)果更接近真實。

    1.2 不良生活方式

    （1）肥胖

    肥胖導(dǎo)致高血壓的機制十分復(fù)雜且尚未明了，排鈉功能受損、交感神經(jīng)活性增強、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活篷均參與了這一過程。肥胖患者往往血壓水平較高，要使血壓達標(biāo)需要更多降壓藥物，血壓無法達標(biāo)的患者比例也較高，因此，難治性高血壓患者常伴有肥胖。

    （2）高鈉飲食

    高鈉飲食可直接導(dǎo)致血壓升高，并可影響大多數(shù)降壓藥物的療效。這在老年人，尤其是有慢性腎臟疾病的患者表現(xiàn)更為突出。高鈉飲食在難治性高血壓患者中十分普遍，一項研究表明，根據(jù)24 h尿鈉的排泄水平分析，難治性高血壓患者平均每日鈉攝入量超過10 g。

    （3）飲酒

    飲酒不僅增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險，而且增加難治性高血壓的發(fā)病風(fēng)險。一項小樣本的前瞻性的臨床研究表明，戒除大量飲酒可使動態(tài)血壓平均下降7.2/6.6 mmHg，高血壓的患病率從42%下降至

    （4）其他

    吸煙亦可降低降壓藥物的療效；長期焦慮或緊張狀態(tài)、慢性疼痛、睡眠不足都可造成血壓難以控制。

    1.3 藥物相關(guān)的原因

    許多非降壓藥物可導(dǎo)致血壓升高，干擾降壓療效。這種作用有明顯的個體差異性，對某些人的血壓可能并無影響，但卻能導(dǎo)致某些人的血壓顯著升高。比如應(yīng)用非常普遍的甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）阿司匹林和對乙酰胺基酚一般對血壓僅有輕度的影響，但對于某些敏感的患者，可導(dǎo)致顯著的水鈉潴留、血壓升高和（或）急性腎臟疾病，對于老年人、糖尿病患者和有慢性腎臟疾病的患者，這一副反應(yīng)更加明顯，這主要是由NSAIDs抑制的前列腺素，尤其是前列腺素E2和前列腺素l2的產(chǎn)生。薈萃分析表明，NSAIDs可使蔣均動脈壓增加5 mmHgo NSAIDs還可以減弱包括利尿劑、ACEI、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和BB在內(nèi)的多種降壓藥物的療效。選擇性的環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑也有類似作用。其他影響血壓控制的藥物包括：擬交感神經(jīng)藥、可卡因、『腎上腺類固醇類藥物、甘草、麻黃、口服避孕藥、三環(huán)類抗抑郁藥、環(huán)孢素、促紅細(xì)胞生成素等。

    1.4 降壓治療方案不佳

    降壓藥物選擇使用不當(dāng)，劑量偏低或療程不足，聯(lián)合用藥不夠合理，以及利尿劑治療不充分等均可使臨床上表現(xiàn)為血壓難以控制。

    1.5 合并臨床情況

    （1）老齡

    65歲以上高血壓患者中難治性高血壓的患病率較高，因為隨著年齡增長，動脈僵硬度增加，血管對血壓的緩沖能力下降，特別是對于單純收縮期高血壓的患者，血壓控制更加困難。

    （2）糖尿病

    糖尿病與高血壓，尤其是難以控制的高血壓密切相關(guān)。臨床試驗表明，為了達到更嚴(yán)格的血壓控制目標(biāo)（<130/80 mmHg），糖尿病患者平均需要應(yīng)用2.8到4.2種降壓藥物。胰島素抵抗加重高血壓的機制包括交感神經(jīng)活性增加、平滑肌細(xì)胞增殖和鈉水潴留增加。

    （3）高脂血癥

    我們多因素Logistic 1C回歸分析顯示高血壓、高血脂也是難治性高血壓的獨立危險因素。高膽固醇血癥通過多種機制與高血壓的發(fā)生和進展相關(guān)，英國北歐心臟預(yù)后試驗（ASCOT）研究表明，合并高膽固醇血癥的高血壓患者同時接受降壓藥物和他汀類藥物治療，可增強降壓效果。

    1.6 繼發(fā)性高血壓

    繼發(fā)性高血壓是難治性高血壓的常見原因之一，包括睡眠呼吸暫停、腎實質(zhì)性高血壓、腎動脈狹窄以及原發(fā)性醛固酮增多癥等。少見的病因包括嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征、甲狀旁腺功能亢進、主動脈縮窄及顱內(nèi)腫瘤等。繼發(fā)性高血壓的所占比例尚不清楚，我們分析了2004一2009年在我科住院的難治性高血壓患者112例，其中繼發(fā)性高血壓占36%，病因包括原發(fā)性醛固酮增多氣22.7%，腎血管性6.4%，腎實質(zhì)性4.9%，其他2.0%。

    2 難治性高血壓的評估

    對難治性高血壓的評估內(nèi)容包括：排除假性治療抵抗，即假性難治性高血壓；盡可能明確導(dǎo)致難治性高血壓的病因；評怙靶器官損害的情況。靶器官損害，如視網(wǎng)膜病變、左室肥厚、慢性腎臟疾病等的存在，均是血壓控制不佳的臨床依據(jù)，而且明確有無慢性腎臟疾病，還能指導(dǎo)降壓藥物種類的選擇和確定降壓的目標(biāo)水平。

    篩查繼發(fā)性高血壓

    睡眠呼吸暫停綜合征（打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡）

    原發(fā)性醛固酮增多癥（血醛固酮/腎素活性比值升高）

    慢性腎臟疾?。◆宄?lt;30mL/min）

    腎動脈狹窄（年輕女性，或有動脈粥樣硬化。或腎功能減退）

    嗜鉻細(xì)胞瘤（血壓陣發(fā)性升高。心悸、多汗。頭痛）

    庫欣綜合征（滿月臉。向心性肥胖、皮膚紫紋、水牛背）

    主動脈縮窄（上下肢血壓的差異，收縮期雜音）

    3 難治性高血壓的臨床診治對策

    3.1 藥物治療

    應(yīng)根據(jù)患者的血壓水平及是否合并有靶器官損害和相關(guān)臨床疾患，選擇不同作用機制的降壓藥物合理聯(lián)合，優(yōu)化降壓治療方案，阻斷所有可能導(dǎo)致血壓升高的機制。

    3.1.1 合理應(yīng)用利尿劑

    因為容量過重是難治性高血壓的普遍現(xiàn)象，因此，利尿劑是治療的基石。研究提示調(diào)整利尿劑（增加一種利尿劑，增加利尿劑的劑量或根據(jù)腎功能水平更換利尿劑種類）可使60%以上的難治性高血壓患者降壓達標(biāo)。對于腎功能正常地患者，噻嗪類利尿劑的有效的起始劑量為12.5 mg/d，對于某些患者，增至50 mg/d能獲得更大的降壓效果。氯噻酮對于難治性高血壓的降壓效果優(yōu)于氫氯噻嗪。估算的腎小球濾過率（eGFR）<50 mL/（min . 1.73 1112）時，噻嗪類利尿劑作用減弱，但如果沒有低白蛋白血癥和高鉀血癥的情況下，eGFR降至約40 mL/（min . 1.73 ni2）時，氯噻酮仍有效L eGFR<40 mL/（min · 1.73 mz）時，需要改用泮利尿劑。因為呋塞米是短效制劑，作用時間3 -6 h，需要每日給藥2 -3 次。若每日1 次，間歇性尿鈉排泄會刺激RAS系統(tǒng)，反而激活鈉潴留。

    3.1.2 聯(lián)合用藥

    在利尿劑基礎(chǔ)上加用其他種類的降壓藥物時，遵照降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用的一般原則，也就是要抑制導(dǎo)致患者血壓升高的各種病因，加用的降壓藥物要能針對已經(jīng)應(yīng)用降壓藥物可能造成的病理生理變化，并根據(jù)患者的合并癥，兼顧藥物的強適應(yīng)癥。大部分的患者需要聯(lián)合應(yīng)用RAS抑制劑、CCB和合適劑量的利尿劑，每種藥物都要給予足夠劑量（尤其是對于肥胖的患者）和合適的用藥次數(shù)。選擇第4種藥物時，如果患者心律不是太慢，可以選用擴張血管的B-受體阻滯劑，外周Ⅸ-受體阻滯劑的耐受性好，如果選用的B-受體阻滯劑不兼具a-受體阻滯作用，Ⅸ-受體阻滯劑可以加用。如果是量的4 種藥物聯(lián)合，血壓仍不能達標(biāo)，可以中樞性的d-受體阻滯劑作用，但此類藥物降壓很有效，但耐受性差，而且缺少降低心血管事件的證據(jù)。RAS抑制劑、CCB和利尿劑聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上，加用不同種類的CCB也是可以的，比如硝苯地平控釋片基礎(chǔ)上聯(lián)合長效地爾硫卓，可以進一步降壓，副反應(yīng)不大，在藥理機制上講也是有意義的。

    不主張ACEi和ARB聯(lián)合應(yīng)用，因為大規(guī)模的臨床試驗已經(jīng)證實，這兩種藥物聯(lián)合協(xié)同降壓藥物不明顯，與單藥治療相比，并不能進一步降低心血管事件和腎臟事件，而且副反應(yīng)增加。研究還表明，腎素抑制劑和ARB聯(lián)合的協(xié)同降壓效果也不明顯。因此，在治療難治性高血壓患者時，不推薦對RAS 系統(tǒng)的雙重阻斷。建議在使用非利尿劑降壓藥時，最好每天使用2次，可使血壓更好控制，但必須關(guān)注患者的服藥依從性。為使24h平均血壓，尤其是夜間血壓控制豆常，有學(xué)者建議至少有一種降壓藥在夜間睡覺前腩用。

    3.1.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

    醛固酮是體內(nèi)最強的鹽皮質(zhì)激素，在難治性高血壓發(fā)病中起重要作用。近期，有研究證實，對于肥胖或合并睡眠呼吸暫停的難治性高血壓患者加用鹽皮質(zhì)受體拮抗劑螺內(nèi)酯可以顯著降低血壓。在一項研究中，76例服用4 種降壓藥物血壓仍未達標(biāo)的患者加用螺內(nèi)酯（12.5 -25.0 mg/d），6個月后，血壓平均降低25/12 mmHg，不管有或沒有原發(fā)性醛固酮增多癥，這種降壓作用是相似的，而且不能被基線的醛固酮、血漿腎素活性或醛固酮/腎素比值所預(yù)測rASCOT研狃的結(jié)果進一步證實了這一點。螺內(nèi)酯與足量的噻嗪類利尿劑或噻嗪樣利尿劑合用，可使治療難治性高血壓的療效最大，并減少螺內(nèi)酯所致的高血鉀的副反應(yīng)。螺內(nèi)酯治療難治性高血壓的劑量范圍是25 -50 mg/d，使用螺內(nèi)酯時要監(jiān)測血清鉀，也可能出現(xiàn)乳腺增生或月經(jīng)紊亂，前者尤其見于男性。

    依普利酮是一種高選擇性的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，不影響睪酮、孕酮及糖皮質(zhì)激素的靶組織，可以避免長期使用螺內(nèi)酯產(chǎn)生的上述副反應(yīng)。依普利酮不僅可以有效降壓，還可延緩1腎臟疾病的進展。治療難治性高血壓還可應(yīng)用另一種阻斷上皮細(xì)胞鈉通道的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑阿米洛利，它沒有與螺內(nèi)酯相關(guān)的性激素副反應(yīng)，但為一種儲鉀利尿劑，仍存在高鉀血癥的危險。如果患者腎功能隆L 損應(yīng)用阿米洛利，尤其是聯(lián)合應(yīng)用ARB或ACEI時需要密切監(jiān)測血鉀。

    3.1.4 內(nèi)皮素受體拮抗劑

    另一類被證實能有效治療難治性高血壓的藥物是內(nèi)皮素受體拮抗劑（E，RAs）。對于輕中度的原發(fā)性高血壓，選擇性或非選擇性（A型受體）ERAs的降壓作用與普通降壓藥物相似，但考慮到其副反應(yīng)，不主張用于無并發(fā)癥的高血壓患者。Darusentan，一種選擇性的ERAs，被證繩能夠劑量依賴性地降低難治性高血壓患者的血壓h 對115例患者的治療觀察表明，應(yīng)用最大劑量，隨訪10周，最大降壓幅度為1.5/6.3 mmHg，耐受性氣好。關(guān)于這類藥物的Ⅲ期臨床試驗正在進行中3.2.1 硒油戚壑

    3.2 介入治療

    3.2.1 頸動脈竇壓力感受器刺激術(shù)

    原理是采用植入式的脈沖發(fā)生器刺激頸動脈竇壓力感受器，通過壓力感受器反射來達到降低血壓的目的。該治療方法主要的不良反應(yīng)包括直立性低血壓、心動過緩、局部刺激癥狀和感染。由于此技術(shù)的侵入性和操作復(fù)雜性，以及裝置的電池使用壽命有限、漏電等問題，在很長時間內(nèi)限制了這一技術(shù)的使用。現(xiàn)在已設(shè)計出體積更小而更加可靠的設(shè)備，這一技術(shù)被甄新開發(fā)利用。但該技術(shù)的主要局限性在于有創(chuàng)操作，患者不易接受，另外，由于觀察時間較短，長期療效及可能的不良反應(yīng)尚不清楚。

    3.2.2 去腎交感神經(jīng)術(shù)

    腎交感傳入和傳出神縫緊貼腎動脈壁，導(dǎo)管從股動脈進入腎動脈，至腎交感神經(jīng)處，可用射頻破壞交感神經(jīng)，初步的試驗結(jié)果證明去腎交感神經(jīng)術(shù)能使腎臟去甲腎上腺素水平下降50嘸，顯著減少肌肉交感神經(jīng)活性，使難治性高血壓患者的血壓水平發(fā)生持續(xù)性的、長期的下降。Krum 等將45例難治性高血壓患者分為治療組（40例）和對照組（5例），治療組接受經(jīng)導(dǎo)管射頻方法破壞1腎交感神經(jīng)的治療，期間藥物治療不變，治療后隨訪l個月，治療組患者血壓平均降低14/10 mmHg，而對照組收縮壓升高了3 mmHg，舒張壓降低了2 mmHg，治療12個月，治療組血壓平均降低27/17 mm-H9。圍手術(shù)期并發(fā)癥包括腎動脈夾層等，隨訪1年未發(fā)生腎動脈瘤或腎動脈狹窄、腎功能下降等嚴(yán)重并發(fā)癥。近期，一小樣本的臨床研究表明，腎交感神經(jīng)切除術(shù)不僅有利于難治性高血壓的血壓控制，還有助于糾治阻塞性睡眠呼吸暫停，并改善糖耐量。

    4 結(jié)語

    診療難治性高血壓的關(guān)鍵要找出降壓治療抵抗的真正原因并積極糾正，去除影響血壓控制的干擾因素，篩查繼發(fā)性高血壓，合理的聯(lián)合應(yīng)用降壓藥，應(yīng)用合適劑量的利尿劑及鹽皮質(zhì)素受體拮抗劑，均是治療難治性高血壓的重要方面。雖然介入治療領(lǐng)域新技術(shù)的迅速發(fā)展，為難治性高血壓患者提供了更多治療途徑，但發(fā)掘新型降壓藥物仍是非常必要的，如一氧化氮供體、血管加壓素拮抗劑、A'P2受體激動劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑等正處在研發(fā)階段，相信不遠(yuǎn)的將來會有更多新的研究成果指導(dǎo)臨床治療，為難治性高血壓患者帶來福音。（難治性高血壓的臨床診治對策）