在臨床實(shí)踐中，如何早期評估前列腺癌患者的治療效果并做出及時的治療調(diào)整，是所有臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。盡管傳統(tǒng)終點(diǎn)如總生存期（Overall Survival, OS）和無轉(zhuǎn)移生存期（Metastasis-Free Survival, MFS）一直是衡量治療效果的重要指標(biāo)，但由于這些終點(diǎn)往往需要長期隨訪，無法及時反映早期治療效果。近年來，替代終點(diǎn)（Surrogate Endpoint）和中間終點(diǎn)（Intermediate Endpoint）逐漸受到重視，特別是在加速藥物審批和優(yōu)化治療策略的背景下。本文將結(jié)合最新的研究成果_[1]，探討這些新興終點(diǎn)在前列腺癌臨床工作中的應(yīng)用及其帶來的啟示。

一、研究的亮點(diǎn)和意義

該研究從多個角度深入分析了前列腺癌領(lǐng)域中中間終點(diǎn)的潛力和局限，并提供了一條構(gòu)建適當(dāng)中間終點(diǎn)的路線圖。研究的亮點(diǎn)在于，它提出了基于多種中間終點(diǎn)進(jìn)行早期治療效果評估的可能性，包括無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）、去勢抵抗性前列腺癌無生存期（CRPC-FS）、病理完全緩解（pCR）、PSA相關(guān)終點(diǎn)以及基于下一代影像學(xué)（NGI）的指標(biāo)（表1）_[1]。這些中間終點(diǎn)的提出，為臨床醫(yī)生提供了更多工具，在治療過程中及時評估療效并做出相應(yīng)調(diào)整。

首先，研究明確了替代終點(diǎn)的概念及其潛力和局限性。例如，MFS-CI（基于傳統(tǒng)影像學(xué)的無轉(zhuǎn)移生存期）已經(jīng)被驗(yàn)證為強(qiáng)效替代終點(diǎn)，能夠有效預(yù)測OS。這對于那些缺乏先進(jìn)影像設(shè)備的醫(yī)療中心來說，是一個非常實(shí)用的工具。然而，隨著NGI的發(fā)展，基于這些新技術(shù)的MFS（MFS-NGI）顯示出在早期檢測病情進(jìn)展上的巨大優(yōu)勢（表1）_[1]，能夠在更低的PSA水平下檢測到更小的轉(zhuǎn)移灶。盡管如此，MFS-NGI的局限性在于，其作為OS替代終點(diǎn)的有效性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，特別是在NGI檢測出的微小病灶不一定能夠轉(zhuǎn)化為實(shí)際的生存獲益時，這一問題尤其需要引起注意。因此，NGI雖然在檢測敏感度上提升了療效評估的速度，但在解釋這些早期檢測結(jié)果時，臨床醫(yī)生需要特別謹(jǐn)慎。

其次，研究指出，PSA倍增時間（PSADT）等PSA相關(guān)終點(diǎn)在個體復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測方面具有明顯的臨床價值，尤其在快速PSADT患者中，PSA相關(guān)終點(diǎn)和CRPC-FS能夠作為有效的中間終點(diǎn)。然而，這些終點(diǎn)的局限性在于，它們在預(yù)測OS方面的表現(xiàn)較弱，特別是在沒有明確的治療反應(yīng)機(jī)制時（表1）_[1]。對于PSADT較慢的患者，這些終點(diǎn)可能無法提供足夠的早期預(yù)警。因此，PSA相關(guān)終點(diǎn)盡管具有個體化管理的潛力，但它們在更廣泛的臨床應(yīng)用中仍需要進(jìn)一步的驗(yàn)證和優(yōu)化。

最后，該研究強(qiáng)調(diào)了患者生活質(zhì)量的重要性。在臨床實(shí)踐中，生存期延長固然重要，但患者的生活質(zhì)量、心理健康及治療負(fù)擔(dān)同樣是治療方案選擇時應(yīng)考量的關(guān)鍵因素。研究通過引入無病生存期（NED）和其他生活質(zhì)量相關(guān)終點(diǎn)，進(jìn)一步推動了對患者整體健康狀況的關(guān)注。這種轉(zhuǎn)變提醒臨床醫(yī)生，在做出治療決策時，必須平衡治療效果與生活質(zhì)量之間的關(guān)系，尤其是在患者預(yù)期壽命較長的情況下，這一點(diǎn)顯得尤為重要。這種對于生活質(zhì)量的重視不僅有助于改善患者的長期預(yù)后，還能減少過度治療帶來的不必要負(fù)擔(dān)，真正實(shí)現(xiàn)了患者中心的治療理念_[1]。

表1

二、中間終點(diǎn)的臨床應(yīng)用建議與思考

結(jié)合這項研究的亮點(diǎn)，我們可以總結(jié)出若干臨床實(shí)踐中的應(yīng)用建議，幫助臨床醫(yī)生更好地利用這些中間終點(diǎn)優(yōu)化治療方案，并提升患者的整體健康水平。

1. MFS-CI和MFS-NGI

- MFS-CI：適用于通過傳統(tǒng)影像學(xué)（如CT或MRI）進(jìn)行轉(zhuǎn)移評估的患者。特別是在沒有NGI設(shè)備的醫(yī)療中心，MFS-CI仍是常規(guī)的有效替代終點(diǎn)。

- MFS-NGI：適用于具有高復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險的患者，特別是在PSA水平低的情況下，通過NGI技術(shù)可以更早地檢測微小轉(zhuǎn)移病灶，幫助臨床醫(yī)生提前干預(yù)，避免病情惡化。

2. PSADT

- 應(yīng)用場景：用于快速識別前列腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，特別適合在生化復(fù)發(fā)（BCR）后進(jìn)行監(jiān)測。

- 快速PSADT（<6個月）：對于PSA快速升高的患者，臨床醫(yī)生可以根據(jù)PSADT的變化做出更積極的治療決策，例如啟動二線內(nèi)分泌治療或化療。

- 慢性PSADT（>6個月）：對于PSADT較慢的患者，可以選擇較為保守的治療方式，如密切隨訪或延緩激素治療，以減少不必要的治療負(fù)擔(dān)和副作用。

3. pCR和微小殘留病灶（MRD）

- 應(yīng)用場景：主要用于新輔助治療后的患者，以評估手術(shù)或治療后是否有癌細(xì)胞殘留。適用于病理切除標(biāo)本的分析，通常在手術(shù)治療或局部治療后進(jìn)行評估。

- pCR：適用于接受新輔助治療后進(jìn)行根治性前列腺切除術(shù)的患者，特別是在高危局部前列腺癌患者中，pCR可作為評估手術(shù)效果的重要標(biāo)志。

- MRD：適用于接受手術(shù)后病灶極少的患者，MRD的檢測有助于判斷是否需要進(jìn)一步的輔助治療。

4. CRPC-FS

- 應(yīng)用場景：適用于已經(jīng)開始雄激素剝奪治療（ADT）的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，用于監(jiān)測患者從激素敏感性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐誀顟B(tài)的時間。

- CRPC-FS：尤其適合用于那些有快速PSADT的患者，作為監(jiān)測去勢抵抗?fàn)顟B(tài)的早期指標(biāo)，幫助臨床醫(yī)生在患者轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐郧埃{(diào)整治療策略，如加用第二代雄激素受體抑制劑或啟動化療。雖然CRPC-FS尚未被證明為MFS或OS的有效替代終點(diǎn)，但在某些患者中仍有潛在應(yīng)用價值

5. NED

- 應(yīng)用場景：適用于在特定時間點(diǎn)（如術(shù)后2年或5年）沒有復(fù)發(fā)或進(jìn)展跡象的患者，特別適合于病情穩(wěn)定的患者，用于長期評估治療效果。

- NED：可作為隨訪的一個重要評估點(diǎn)，用于判斷患者是否需要繼續(xù)接受輔助治療，或是否可以延緩進(jìn)一步治療。這在早期前列腺癌治療后，特別是手術(shù)或放療后的隨訪中，具有重要應(yīng)用價值。

6. 基于PSA的終點(diǎn)（如生化復(fù)發(fā)BCR）

- 應(yīng)用場景：主要用于術(shù)后或放療后PSA水平的監(jiān)測，用于早期檢測復(fù)發(fā)。

- BCR：對于經(jīng)過根治性手術(shù)或放療的患者，如果PSA再次升高，BCR可作為早期復(fù)發(fā)的指標(biāo)，幫助決定是否需要啟動輔助治療或再次干預(yù)。在這種情況下，PSA水平的動態(tài)變化可以幫助臨床醫(yī)生做出及時的治療調(diào)整。

三、未來研究的方向與挑戰(zhàn)

盡管這項研究提供了許多重要的臨床啟示，但仍有許多問題需要進(jìn)一步研究。例如，如何在多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)中驗(yàn)證這些中間終點(diǎn)的有效性？不同中間終點(diǎn)在不同治療階段和不同患者群體中的適用性如何？如何在實(shí)際臨床中更好地整合這些終點(diǎn)，使其與患者的整體健康狀況緊密關(guān)聯(lián)？這些問題仍然是未來研究的重點(diǎn)。此外，如何將生活質(zhì)量相關(guān)終點(diǎn)納入臨床決策過程，并為其制定標(biāo)準(zhǔn)化的評估工具，也將成為未來研究的重要方向。

四、結(jié)論

該研究為前列腺癌臨床實(shí)踐和試驗(yàn)設(shè)計提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和指導(dǎo)。通過對中間終點(diǎn)的深度探討，臨床醫(yī)生可以在治療過程中更早地評估療效，并據(jù)此做出更有效的決策。同時，生活質(zhì)量的引入為前列腺癌管理提供了新的視角，使得臨床醫(yī)生在追求生存期延長的同時，能夠更好地關(guān)注患者的整體健康狀況。這項研究為未來的前列腺癌管理奠定了基礎(chǔ)，也為更多新療法的開發(fā)和應(yīng)用指明了方向。

參考文獻(xiàn)：

[1] S.D. Brookman-May, M. Buyse, S.J. Freedland et al., Challenges and Opportunities in Establishing Appropriate Intermediate Endpoints Reflecting Patient Benefit: A Roadmap for Research and Clinical Application in Nonmetastatic Prostate Cancer, Eur Urol (2024), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2024.04.024