摘要

    早泄（PE）是男性最常見的性功能障礙疾病。它會影響各個年齡階段的男性，并且對男人及其伴侶的生活質(zhì)量有嚴重的影響。目前在英國沒有被授權使用的藥物制劑，所以有關這方面的藥品都是在核準標示外使用的。行為治療法已經(jīng)被用來治療PE，但是這種治療的結(jié)果并不持久。一些局部治療法已經(jīng)被采用，包括severance-secret （SS）霜、利諾卡因噴霧劑、利多卡因-丙胺卡因乳膏和利多卡因－丙胺卡因噴霧劑（TEMPE）。最近興起了使用選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）來治療PE，因為局部麻醉劑有個共同的副作用——射精延遲?，F(xiàn)在正被使用的SSRIs有一些與性無關的副作用和很長的半衰期，所以開發(fā)一種短效的、靈驗的SSRI來治療早泄一直受到關注。近段時間以來有幾個小組一直在評估達泊西汀對PE的療效，到目前為止，結(jié)果似乎挺樂觀。

    引言

    早泄（PE），過早或過快射精，是影響男性最常見的性功能障礙。一項全國性的關于性態(tài)度和生活方式的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在去年的1年里，持續(xù)1個月早泄的患病率達11.7％，而持續(xù)6個月PE的患病率達2.9％。與勃起功能障礙（ED）不同的是，PE對不同年紀的男性同樣具有影響；而跟ED相同的是，它也會對患者和他的伴侶生活質(zhì)量帶來嚴重的影響。它可能是終身的，可能是由于開始性成熟而引發(fā)的暫時性的，也可能在早泄之前射精是正常的，比如繼發(fā)于泌尿外科疾病或心理疾病。也有人提出，可能有其它形式的PE，包括早泄樣射精功能障礙——男性的射精潛伏期正常但他自己感覺射精過早，包括自然變異性PE——可能在一個特定的境遇下發(fā)生。

    PE的診斷在革新變化中，但是，一個值得推薦的對PE的定義是：在最小的性刺激之后，在陰莖插入時或插入后很短時間內(nèi)，持續(xù)地或頻繁地在患者希望發(fā)生之前即射精，而在這個過程中，患者并不能自主控制，由此引發(fā)嚴重的苦惱或人際交往的困難。不能歸因于某一個物質(zhì)的直接作用（《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第四版，文本修訂，DSM-IV-TR）。國際性醫(yī)學會（ISSM）對PE的定義是：一種男性的性功能障礙。射精總是或幾乎總是發(fā)生在陰莖插入陰道1分鐘以內(nèi)；無法在全部或者幾乎全部進入陰道后延遲射精；對個體產(chǎn)生消極影響，如痛苦、煩惱、沮喪、和/或性親密的逃避。

    實際上，陰道內(nèi)射精潛伏期（IELT）經(jīng)常被用來量化治療效果和作為臨床試驗中的比較治療的一種標準化方法。IELT的定義是從陰莖插入陰道到陰道內(nèi)射精開始的時間。

    直到不久前，治療PE主要是通過行為療法。比如，首次由馬斯特斯和約翰遜（Masters and Johnson）在1970年描述的“擠捏技術（squeeze technique）”、由席曼斯（Semans）在1956年描述的“停－動療法（stop–start method）”。雖然這種疾病很常見，卻鮮少有關于它起因的研究，似乎有生理上也有心理上的因素。陰莖過于敏感、過度興奮的射精反射、增強的性喚起能力、潛在的內(nèi)分泌病、遺傳的易染病體質(zhì)和5-羥色胺（5-HT）受體的功能障礙都被認為生理上的誘因。一些心理上有關的危險因子包括焦慮、社交恐懼癥、人際關系問題、性交較少和缺乏性經(jīng)驗。

    目前在英國還沒有被授權使用的治療PE的藥物制劑，因此所有的藥物都是在核準適應癥外使用的。對早泄的患者來說有幾種可行的治療方案選擇，包括行為療法、局部療法和系統(tǒng)的藥物療法。

    1 行為療法

    行為療法包括“動－停技術”和“擠捏技術”。這些需要患者和性伴侶的配合、訓練有素的性治療師的可行性指導。“動－停技術”要求患者刺激自己到射精前的那個臨界點，然后停止，等情欲消退之后他又開始刺激自己。這樣做需要重復3次。每次“停”之前的時間逐漸拉長。“擠捏技術”要求患者的性伴侶（或者患者自己）用手指來擠捏陰莖頭來控制勃起和射精。遺憾的是大部分患者在使用這些方法之后并沒有得到持久性的改善。

    2 藥物療法

    2.1 局部用藥

    “快男”可能陰莖過于敏感的理論為使用局部藥劑（比如局部脫敏劑）提供了一個邏輯依據(jù)。使用局部麻醉劑療法來延遲射精由夏皮洛（Schapiro）在1943年首次描述。局部藥劑很吸引人，因為它們能夠被按需要量使用，而且對全身的副作用似乎也能被控制在最小的限度內(nèi)。據(jù)報道，它們非常有效，然而這方面的研究通常不多而且局部副作用時常出現(xiàn)。

    2.1.1 SS霜（Severance-secret cream）

    SS霜是一種由9種傳統(tǒng)藥物混合制成的，其中包含高麗參、蟾酥和肉桂。這當中的某些藥物有局部麻醉和影響血管的特性。在一項SS霜的隨機、雙盲、安慰劑控制試驗中，使用SS霜治療組的平均IELT從治療前的1.37分鐘增加到治療后的10.92分鐘。SS霜僅供在韓國使用，而且所有評估它的療效研究都是在該國進行的，一直由同一個小組研究。SS霜必須在性交開始的1小時之前使用，而在性交前被立即沖洗趕緊；有些患者抱怨說討厭它的氣味和顏色。后來調(diào)配出了一種改良的SS霜，這種改良的SS霜含有原SS霜的兩種主要成分，即水解的高麗參和蟾酥以及一種增強劑，但卻沒有了原SS霜的氣味和顏色。SS霜在歐洲和美國并沒有被批準使用。

    2.1.2 利諾卡因噴霧劑（Lignocaine spray）

    做為市售的Stud 100或Premjact，這種噴霧劑已問世多年，你不需要處方就可以直接到柜臺上買到。該噴霧劑的有效成分是局部麻醉藥利諾卡因（占9.6％）。從理論上來講，這種噴霧劑和其它局部麻醉藥劑的作用應該差不多，但是缺少臨床試驗的數(shù)據(jù)來支持它的功效。

    2.1.3 利多卡因-丙胺卡因乳膏（Lidocaine–prilocaine cream）

    局部麻醉低共熔混合物恩納（EMLA），是一種含有2.5%的利多卡因和2.5%的丙胺卡因，供局部施用的局部麻醉乳膏。在早泄患者的身上局部使用的試驗很少。在一個對42名男性患者的試驗中，只有29人完成了這項研究，在使用這種局部麻醉乳膏2個月后，陰道內(nèi)射精潛伏期從1.49分鐘增加到8.45分鐘。但是有報告說在此項研究中男女雙方都發(fā)生生殖器感覺遲鈍。

    2.1.4 利多卡因－丙胺卡因噴霧劑（Lidocaine–prilocaine spray）

    治療PE的局部低共熔混合物坦佩（TEMPE），是利多卡因和丙胺卡因在定量氣霧傳動系統(tǒng)中的一種配方。每一次噴射出7.5mg的利多卡因和2.5mg的丙胺卡因。這種噴霧劑有速效，而且在小型的研究中似乎很靈驗。它并沒有滲透到角質(zhì)化的上皮組織，所以只麻醉了龜頭；但是好像也會出現(xiàn)一些與它的使用相關的感覺遲鈍。在一項對56例患者的階段II試驗中，使用坦佩后延長的IELT比使用安慰劑后多2.4倍。在另一項對300例患者的更大的多中心階段III試驗中，坦佩使IELT從0.6分鐘增加到3.8分鐘，而且患者和他的伴侶能很好地耐受，使用這種噴霧劑治療的66％的患者對它的評價是“好”或者“非常好”。盡管女性伴侶中并沒有反應使用該產(chǎn)品會帶來感覺遲鈍，有小部分女性伴侶反應在性交的過程中有燒灼感。

    2.1.5 達克羅寧/前列地爾（Dyclonine/Alprostadil）

    達克羅寧是一種通常被用在牙科業(yè)領域的局部麻醉劑。它與血管舒張劑前列地爾結(jié)合用來治療PE。該產(chǎn)品被用在尿道口附近的陰莖末端。一項預備試驗聲稱它的使用有較好的療效，但是數(shù)據(jù)很有限。如果要得出關于這種組合的結(jié)論，進一步的研究是很有必要的。

    2.2 系統(tǒng)療法

    2.2.1 曲馬多（Tramadol）

    口服類阿片鎮(zhèn)痛藥曲馬多一直被用來治療PE。它是一種具有兩種作用機制的中樞性鎮(zhèn)痛藥。它在μ-阿片受體上發(fā)揮作用，但也抑制去甲腎上腺素和5-HT再吸收。它對早泄的作用機制人們了解甚少，但是，人們認為與它在μ-阿片受體上的作用有關，該作用可能減少敏感性和對5-HT再吸收的抑制，這樣可能延緩射精。兩項小型的臨床試驗都顯示，與安慰劑相比，曲馬多能顯著地延長IELT。一項由60名男性組成的對比25mg的曲馬多和安慰劑的單盲交叉研究顯示，曲馬多將IELT從1.17分鐘延長至7.37分鐘。曲馬多增加了患者對射精的控制能力，也增加了他們的性體驗滿意度。另一項由64名男性組成的對比50mg的曲馬多和安慰劑的進一步的研究顯示，曲馬多將IELT從19秒延長至超過4分鐘。盡管這些研究所得出的結(jié)果很鼓舞人心，我們還是需要更進一步的研究來確定。

    2.2.2 氯丙咪嗪（Clomipramine）

    氯丙咪嗪是一種能抑制去甲腎上腺素和5-HT再攝取的三環(huán)類抗抑郁藥。它通常被用來治療強迫性精神障礙。研究中使用持續(xù)用藥和按需用藥，結(jié)果顯示IELT有顯著延長。一項評估對PE的系統(tǒng)治療的回顧性分析發(fā)現(xiàn)氯丙咪嗪可以有效地治療PE，特別是采用持續(xù)用藥以后。結(jié)果也顯示它的療效可以和選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）一決高下。有結(jié)果顯示，按需使用氯丙咪嗪可以使IELT延長4倍，然而它的副作用發(fā)生率也高。

    2.2.3 血清素抗抑郁藥（Serotonergic antidepressants）

    為精神科用藥。SSRIs已被用來延緩射精，也確實可以使IELT延長幾分鐘。它們通常被用來治療抑郁癥，但人們注意到延遲射精是它們常見的副作用之一。通常使用較低劑量來治療PE。其副作用包括口干、困倦、惡心、性欲降低和ED。目前四種常見的被用來治療PE的SSRIs有：氟西?。ò賾n解）、帕羅西?。ò倏墒妫⑸崆郑ㄗ舐鍙停┖臀魈仗m（西普蘭）。

    至少有3個5-HT受體亞型被識別到對射精有影響，包括5-HT1a、5-HT1b 和5-HT2c。 激活5-HT1a 受體有促進射精的作用，但是激活5-HT1b and 5-HT2c有延緩射精的作用。為了防止對突觸后5-HT受體的過度刺激，5-HT轉(zhuǎn)運過程中隨時將5-HT從突觸后移到突觸前的神經(jīng)元中。

    5-HT從突觸前的神經(jīng)元釋放到突觸，并激活 5-HT1b受體。由此導致突觸中5-HT釋放的減少。SSRIs的5-HT轉(zhuǎn)運機制等增加突觸中5-HT。這反過來又激活5-HT1a和5-HT1b受體抑制5-HT在突觸間隙中的釋放。其結(jié)果是所有突觸后5-HT受體受到持續(xù)的輕度刺激。經(jīng)SSRIs治療幾天后，受體變得不敏感，因此他們對5-HT釋放的抑制減少。最終更多的5-HT釋放到突觸。5-HT2c受體的激活調(diào)節(jié)射精閾值和延遲射精，但這種延遲的程度上取決于多種因素，包括SSRIs的類型、劑量、使用頻率和基因決定的射精閾值。

    帕羅西汀、舍曲林、氟西汀治療PE都已進行過評估，其中帕羅西汀療效最佳，其次是舍曲林和氟西汀。但已發(fā)現(xiàn)的缺憾是，這些藥物有其他有關性的副作用，如性欲減退、性高潮障礙和ED。觀察所有這類藥物，無關性的其它副作用包括失眠、乏力、惡心、便秘、食欲不振等。突然停止或減少的SSRI治療可發(fā)生停藥綜合征，癥狀包括頭暈、惡心、嘔吐、疲勞、頭痛、共濟失調(diào)、嗜睡、焦慮、易激動和失眠等。從停藥24-72小時后開始出現(xiàn)癥狀，并可能會持續(xù)1周以上。一般建議，SSRIs類藥物不應突然停藥，而應在幾周內(nèi)逐漸減小劑量，這是因SSRIs的半衰期較短而發(fā)生的一種較常見現(xiàn)象。

    副作用的出現(xiàn)與長期運用SSRIss有關，“按需”服用SSRI建議可能有益于治療PE。沃爾丁格（Waldinger）和他的同事評價，使用25毫克氯米帕明或20毫克帕羅西汀，雖然有明顯的療效，但另一方面并沒有顯示這種方式能顯著地延長IELT。阿卜杜勒-哈米德（Abdel-Hamid ）和他的同事在評價SSRIs影響的基礎上發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀優(yōu)于暫停-擠壓法，然而只是稍微提高IELT的中位數(shù)，治療前、暫停-擠壓法和帕羅西汀治療后的IELT分別為3分鐘和4分鐘，較治療前的1分鐘稍有延長。

    據(jù)觀察，按需治療和傳統(tǒng)的SSRIs類藥物治療PE是成功的，當與5-HT1a受體拮抗劑或其他一些治療方法結(jié)合起來，刺激5-HT迅速釋放。5-HT1a受體拮抗劑與敏感的SSRIs聯(lián)合運用，在臨床上證明可推遲射精，但單獨使用卻不能有效地延緩射精。這是非常有前途的，但對這種組合必須做進一步的研究才可以得出結(jié)論。

    雖然SSRIs類藥物也有治療PE的作用，但必須謹慎使用。必須告知患者與本類藥物使用有關的自殺意念的風險。患者必須隨訪并記錄，讓其知道，他們使用的是“超適應癥范圍”的治療，以及發(fā)生概率小但有關自殺的風險。

    對PE治療有效藥物的需求，促進了達泊西汀有關這個特定用途的研究進展。

    2.2.4 達泊西?。―apoxetine）

    達泊西?。≒riligy）是一種新型的SSRIs藥物，類似于其它SSRIs，通過抑制5-HT再攝取轉(zhuǎn)運施加影響。藥理研究證明，該藥是一種強效轉(zhuǎn)運抑制劑。達泊西汀是一種短效的SSRIs，因此可能是更適合作為PE的“按需”治療。已經(jīng)有幾項隨機安慰劑對照試驗評價達泊西汀。使用30和60毫克的劑量，觀察到用藥后血漿峰濃度為1.01和1.27小時；該藥消除也快，半衰期為1.3至1.4小時，似乎有非常小量的蓄積。其它SSRI類的半衰期在1至4天，長期使用后有明顯的蓄積。

    與治療前和安慰劑相比，達泊西汀能顯著改善IELT。一些研究已經(jīng)表明，治療前和安慰劑組、性交前30-60分鐘服用30毫克和60毫克達泊西汀的IELT分別為1.66、3.03和3.15分鐘。性交3至4小時前使用安慰劑、30毫克和60毫克達泊西汀的IELT的時間分別為1.79分鐘、3.06分鐘和3.97分鐘。與安慰劑相比，達泊西汀不僅顯著增加IELT，在性交前1至3小時服用初始劑量也是有效的。對這項試驗數(shù)據(jù)的進一步分析表明，服用該藥的男性能更好地延長IELT、控制自己的射精，更有可能是達泊西汀試驗的武器。III期安慰劑對照試驗使用達泊西汀60毫克，在超過9周的時間內(nèi)，患者報告的結(jié)果有顯著改善。

    最近一項來自于22個國家的III期臨床試驗，對達泊西汀30毫克和60毫克與安慰劑的評估表明，達泊西汀能使IELT顯著延長。在24周后試驗結(jié)束時，安慰劑組、30毫克和60毫克達泊西汀治療組的IELT分別從治療前的0.9分鐘增加到1.9分鐘、3.1分鐘、3.5分鐘。與安慰劑相比，所有患者報告的結(jié)果均有顯著的改善。目前，達泊西汀在英國尚未批準運用于男性PE的治療，但已經(jīng)在其他幾個歐洲國家獲得批準。然而，似乎有證據(jù)證明它是有效的，且耐受性良好。

    2.2.5 PDE-5抑制劑

    許多男人的PE，也伴有ED。ED是否與患者PE進展過程中的焦慮有關；或是患者在性交之前即射精，其勃起失敗也未可知。然而，鑒于患者使用PDE-5抑制劑能延長勃起時間，從而引發(fā)該類藥物治療PE有效的假說。一項比較氯丙咪嗪、舍曲林、帕羅西汀、西地那非和暫停-擠壓法的研究發(fā)現(xiàn)，男性服用西地那非組的IELT的增加了15倍，較其他治療方法增加了3-4倍，西地那非也是患者最滿意的。進一步的研究，比較西地那非、帕羅西汀和擠壓技術治療PE但不伴有ED的患者，再次顯示出西地那非比其他兩組治療效果好。遺憾的是，進一步的研究發(fā)現(xiàn)西地那非組IELT未能顯著增加。然而，最近的一項使用伐地那非比較安慰劑或舍曲林在一項隨機、前瞻性、交叉的小型研究發(fā)現(xiàn)，對于長期PE的男性，顯示服用伐地那非的IELT顯著增加以及患者其它報告結(jié)果的改善。兩項小型的研究表明，帕羅西汀聯(lián)合西地那非結(jié)合比單獨服用帕羅西汀的IELT顯著改善，但遺憾的是聯(lián)合治療的副作用發(fā)生率較高。顯然，進一步擴大使用PDE-5抑制劑的研究是必要的。

    3 實驗性治療方案

    Wise 和Watson 根據(jù)陰莖過敏假說發(fā)明了一種新設備，通過脫敏使得IELT有明顯延長。循環(huán)使用6周，每天30分鐘。一旦它被磨穿，患者將需要單獨或與性伙伴手淫，至少每周3次，每次5分鐘，直到他幾乎不能控制射精時，重復2-3次，并最終通過手淫射精。該設備已不再是僅供有經(jīng)濟實力的患者使用，它可能再次成為越來越多的男性患者去診所接受治療的手段之一。

    背叢神經(jīng)切斷術或透明質(zhì)酸凝膠龜頭注入手術。盡管有報道術后IELT顯著增加的積極成果，兩組接受背叢神經(jīng)切斷術或背神經(jīng)切斷術+透明質(zhì)酸凝膠龜頭注入術，都有明顯的副作用，包括陰莖麻木、感覺異常和疼痛等。一組僅接受玻尿酸龜頭注入的報道說沒有副作用。背神經(jīng)切斷術沒有得到廣泛的實踐。但是，現(xiàn)在有5年的研究數(shù)據(jù)表明，透明質(zhì)酸龜頭注入物保持良好，顯示為治療PE有長期療效。

    脈沖射頻神經(jīng)調(diào)節(jié)已被用于治療PE的陰莖背叢神經(jīng)脫敏。這是一項小型研究，包括15例原發(fā)性PE。這項試驗性研究的初步結(jié)果表明：運用該方法治療后，患者的IELT較治療前顯著增加；目前還沒有報告有疼痛、陰莖感覺減退或ED等問題。

    4 結(jié)論

    PE是一種普遍的狀況，在所有年齡段的男性中都有發(fā)生。它對于男性及其性伴侶的生活質(zhì)量具有重大的影響，因此它是一個重要的性問題。在英國，目前還沒有授權的藥物用于治療PE。一些藥物已被用于治療PE，包括使用局部麻醉劑、阿片類鎮(zhèn)痛藥曲馬多、SRIs類藥物，以及PDE-5抑制劑。達泊西汀是一種短效的SSRI藥物，已專門用于治療PE，結(jié)果到目前為止，看起來是非常有前途的。