阿糖胞苷（AraC）為嘧啶類抗代謝藥，對急性粒細(xì)胞性白血病有效，對惡性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌也有效，是目前最有效的抗血液腫瘤藥物之一。阿糖胞苷常規(guī)劑量200mg/（m2.次）]，間歇靜注每日2mg/kg，持續(xù)靜滴每日0.5mg～1mg/kg，1h～24h內(nèi)滴注完。鞘內(nèi)注射治療腦膜白血病50mg/次，2次～3次/周。老年急性髓細(xì)胞白血病（AML）患者以常規(guī)劑量AraC（200mgm2）靜脈輸注。本文重點介紹阿糖胞苷的神經(jīng)毒性與防止。

    阿糖胞苷在抗腫瘤藥物中是不良反應(yīng)發(fā)生率較高的藥物之一，由于化療劑量強度增加所產(chǎn)生的不良反應(yīng)已日益受到臨床上的廣泛關(guān)注，主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）；肝功能異常；白細(xì)胞、血小板減少的骨髓抑制反應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)（頭疼、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大腦癥狀或眼球震顫、輪替運動、共濟失調(diào)等小腦癥狀）；眼毒性（角膜渾濁、著色）；局部反應(yīng)（血栓性靜脈炎）以及皮疹、發(fā)熱。其中神經(jīng)毒性的發(fā)生率隨著劑量的增加而增大，治療風(fēng)險也加大。

    1.阿糖胞苷不同劑量治療引起的神經(jīng)損傷

    1.1 常規(guī)劑量治療引起的神經(jīng)損傷

    兒童急性白血病獲得長期持續(xù)完全緩解的關(guān)鍵是進行早期連續(xù)強烈化療和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的有效預(yù)防。阿糖胞苷為最有效的抗血液腫瘤藥物之一，尤其大劑量阿糖胞苷的應(yīng)用，明顯提高了白血病患兒的長期生存率，但因其毒副反應(yīng)大也限制了它的廣泛應(yīng)用。應(yīng)用常規(guī)劑量阿糖胞苷時神經(jīng)毒性不多見。

    1.2 中劑量治療引起的神經(jīng)損傷

    近20年來，對中劑量阿糖胞苷（MDAraC）為主的聯(lián)合化療方案用于AML的誘導(dǎo)緩解和緩解后的鞏固治療以提高誘導(dǎo)緩解率和無病生存（DFS）已達共識。但是，由于化療劑量強度增加所產(chǎn)生的不良反應(yīng)已日益受到臨床上的廣泛關(guān)注。MDAraC常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，次為皮膚、眼部、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）方面的表現(xiàn)，這些不良反應(yīng)與使用劑量、滴注時間及用藥次數(shù)等密切相關(guān)。尤其是CNS,因為MDAraC可透過血腦屏障，且腦脊液中的胞苷脫氨酶濃度低，使AraC不易分解。AraC4.5g/m2,q12h用6天，67%出現(xiàn)嚴(yán)重的CNS毒性，主要表現(xiàn)為小腦功能紊亂，如眼球震顫、輪替運動和共濟失調(diào)及大腦癥狀如頭痛、嗜睡、淡漠和注意力不集中等。因此，選擇適宜的劑量，及時作出診斷是防止嚴(yán)重CNS毒副反應(yīng)的關(guān)鍵。使用單光子發(fā)射體層攝影術(shù)（SPECT）發(fā)現(xiàn)彌漫性不均勻腦低灌注是MDAraC中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的唯一早期表現(xiàn)。腦電圖有彌漫性慢波和腦脊液常規(guī)有非特異性蛋白的升高亦有助于診斷。當(dāng)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時應(yīng)停藥，并予激素治療。

    1.3 大劑量治療引起的神經(jīng)損傷

    阿糖胞苷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)可表現(xiàn)為頭疼、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大腦癥狀和（或）表現(xiàn)為眼球震顫、輪替運動、共濟失調(diào)等小腦癥狀。也有文獻報道精神萎靡不振、輕微頭痛、伸手及握物顫抖等癥狀，均于停藥數(shù)天后癥狀消失，未出現(xiàn)驚厥、昏迷等嚴(yán)重神經(jīng)毒癥狀。由于神經(jīng)系統(tǒng)毒性為劑量限制性，當(dāng)阿糖胞苷累積劑量小于24g/m2時，可無神經(jīng)毒性表現(xiàn)，而其累積劑量達到48g/m2時，可出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)毒性，且有生命危險。

    近年來對兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）和晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）及時進行大劑量阿糖胞苷（HDAraC）強化治療，可以顯著提高其臨床治愈率，但毒性反應(yīng)也隨著其劑量的增大而增加。HDAraC治療時其血藥濃度可從常規(guī)劑量時的0.5μmol/L增加至100μmol/L,且AraC易透過血腦屏障，靜脈給藥其腦脊液中藥物濃度為血漿中的40%,而腦脊液中缺乏脫氨酶，HDAraC治療時其AraC活性代謝產(chǎn)物AraCTP在腦脊液中水平可持續(xù)24小時。

    大劑量阿糖胞苷可引起短暫的神志木訥，雙手麻木等神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀。另有文獻報道靜脈滴注大劑量阿糖胞苷（2000mg.d-1,共6000mg）后第12天即出現(xiàn)雙下肢麻木感，表明此時患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)已受到影響。阿糖胞苷雖然靜脈滴注時血中消除較快，但靜脈滴注時藥物可通過血腦屏障，腦脊液中濃度為血漿中的40%。同時，因腦脊液中脫氨酸含量低，其t1/2延長，可達11h。這說明，大劑量使用阿糖胞苷是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)重要原因。此外阿糖胞苷還可刺激嘔吐中樞引起嘔吐，嚴(yán)重時可致水和電解質(zhì)紊亂，使患者對化療的耐受性降低。

    2.阿糖胞苷鞘內(nèi)注射引起的神經(jīng)損傷

    急性白血病在化療過程中，大部分化療藥物不能通過血腦障礙，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）是造成患者治療失敗或復(fù)發(fā)的一個重要因素。除顱腦放射治療外，治療和預(yù)防CNSL的另一重要措施是進行鞘內(nèi)注射，使藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達到有效濃度，殺死白血病細(xì)胞，從而達到治療作用。近年來采用鞘內(nèi)注射治療和預(yù)防CNSL取得了較好療效，但鞘內(nèi)注射有一定的不良反應(yīng)，如：頭痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等。

    鞘內(nèi)化療相關(guān)的脊髓病變已受到臨床醫(yī)生關(guān)注，阿糖胞苷單獨鞘內(nèi)注射或聯(lián)合甲氨喋呤鞘內(nèi)注射均有引起脊髓病變的報道。其臨床表現(xiàn)為進行性雙下肢無力癱瘓、上升性感覺缺失以及尿便失禁。臨床程度從雙下肢輕癱至發(fā)生呼吸肌受累，嚴(yán)重者可短時間內(nèi)發(fā)展為四肢全癱、腦干功能障礙以致死亡；其預(yù)后多數(shù)癥狀可完全或部分緩解，少數(shù)可持續(xù)惡化；發(fā)病時間可短至幾分鐘、長至數(shù)周。脊髓病變的神經(jīng)病理改變包括脊髓壞死、微血管病變、脊索軸突彌漫性腫脹。這些病理改變通常在脊髓的外1/3,根據(jù)病變程度不同可以累及部分或整個脊髓。脊髓病變的病理生理機制尚不明確，可能與三方面有關(guān)。腦脊液滲透壓突然改變，藥物直接毒性作用或鞘內(nèi)注射治療的刺激作用。

    鞘內(nèi)注射最常見的反應(yīng)是急性蛛網(wǎng)膜炎（也稱化學(xué)性腦膜炎），多見于鞘內(nèi)注射后12小時內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、頸強直、發(fā)熱、背痛、嗜睡及其他顱內(nèi)壓增高，中性粒細(xì)胞增多，蛋白增加。蛛網(wǎng)膜炎的發(fā)生因受許多因素的影響，包括藥物稀釋劑，給藥方法，藥物劑量與質(zhì)量，藥代動力學(xué)等。鞘內(nèi)注射后腦脊液的流出及注入藥液，致使顱內(nèi)壓力與脊髓腔內(nèi)壓力失去平衡，腦組織常向壓力低處流入，因此病人常發(fā)生頭痛、嘔吐，但不伴發(fā)熱，但化療藥物破壞白細(xì)胞，釋放出內(nèi)原性致熱原可引起體溫升高。穿刺進針處的硬脊膜留有針眼，腦脊液不斷流出，使顱壓降低，顱內(nèi)血管擴張而發(fā)生頭痛、嘔吐。鞘內(nèi)注射一般同全身化療同時進行，加重了不良反應(yīng)的癥狀。注入藥物不純或穿刺時將皮膚上的碘酒帶入腦脊液，穿刺失敗、出血等原因，均能造成對腦脊液的刺激，腦脊液分泌增加而使顱內(nèi)壓升高引起頭痛、嘔吐、發(fā)熱等。

    3.阿糖胞苷老年人給藥的特點

    老年人ANLL起病緩慢，癥狀不典型，常延誤就診時間；同時老年人骨髓造血組織質(zhì)與量下降，各系列正常細(xì)胞增生低下，對常規(guī)劑量及或較大劑量的聯(lián)合化療耐受性降低，化療時常導(dǎo)致粒缺，并發(fā)多種感染，而且老年人主要臟器功

    能減弱，貧血較著，故其心肺、肝腎功能適應(yīng)能力下降，化療后貧血、出血傾向明顯，在原有動脈硬化基礎(chǔ)上，白血病細(xì)胞浸潤、顱內(nèi)出血、心肺功能衰竭等并發(fā)癥多，故目前主張其化療方案及劑量應(yīng)個體化或小劑量溫和化療。

    4.肝腎功能不全時對毒性的影響

    若患者既往均無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史，亦無中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）及頭部放療史，血腦屏障未受明顯破壞，而且化療前肝、腎功能正常，有利于阿糖胞苷在體內(nèi)快速代謝，可大大減少其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，反應(yīng)較輕且可逆。

    5.阿糖胞苷不良反應(yīng)的防止

    由于阿糖胞苷鞘內(nèi)注射相關(guān)的神經(jīng)毒性的機制尚不明確且較難預(yù)測，因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意避免大劑量鞘內(nèi)注射和短時間多次重復(fù)鞘內(nèi)注射，盡量避免聯(lián)合用藥鞘內(nèi)注射，或同時給予放射治療以及全身大劑量化療。大劑量使用阿糖胞苷至出現(xiàn)不良反應(yīng)（ADR），有一個潛伏期（約11d），出現(xiàn)ADR后，臨床癥狀呈進行性加重，最終導(dǎo)致癱瘓，同時ADR范圍擴大至泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)（大小便障礙），臨床上應(yīng)引起注意，盡早作出應(yīng)對措施[13]。

    鞘內(nèi)注射可提高腦脊液藥物的濃度，治療作用起效快，方法簡單、比較安全、全身反應(yīng)小，病人易于接受。鞘內(nèi)注射一般同全身化療同時進行，加重了不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，應(yīng)重視鞘內(nèi)注射前后的觀察及護理，減少和減輕不良反應(yīng)。鞘內(nèi)注射時要嚴(yán)格無菌操作技術(shù)，消毒時脫碘要徹底，選用藥物要精制純凈，稀釋液要嚴(yán)格控制，定位準(zhǔn)確，爭取一次穿刺成功。推藥一定要慢，并隨時觀察病人的面色、心律、呼吸等；鞘內(nèi)注射后密切觀察化療藥物所致的毒性反應(yīng)，如頭痛、嘔吐、嗜睡、抽搐、發(fā)熱等；鞘內(nèi)注射后去枕平臥4～6小時，以免引起低顱壓性頭痛或其他并發(fā)癥。發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)高壓癥狀時，要及時處理。也可在術(shù)前用脫水劑，以防顱內(nèi)壓突然降低引發(fā)腦疝。

    甲氨蝶呤和阿糖胞苷聯(lián)合鞘內(nèi)注射，可增加抗癌活性，提高療效，在臨床應(yīng)用甚廣。但這兩藥混合是臨床聯(lián)合鞘內(nèi)注射引起不良反應(yīng)較多的主要原因。正確的給藥方法是在甲氨蝶呤使用前24h或使用后10min,注射阿糖胞苷。

    治療過程中一旦發(fā)生相關(guān)神經(jīng)毒性并發(fā)癥，應(yīng)及時停藥并避免再應(yīng)用，積極進行支持治療。此外，應(yīng)用阿糖胞苷鞘內(nèi)注射治療時，應(yīng)注意監(jiān)測腦脊液中藥物水平，確保在下次鞘內(nèi)注射時其濃度已降至安全劑量范圍，以免藥物濃度過高引起神經(jīng)的直接毒性作用。合并感染時，及時作病原學(xué)檢查，盡早應(yīng)用足量、強效、廣譜抗生素。

    白血病患者在HDAra-C治療時只要采用較全面的不良反應(yīng)防止措施，即可明顯降低化療毒性反應(yīng)的發(fā)生率和強度，避免化療相關(guān)性死亡，使ALL和晚期NHL患者早期接受連續(xù)強烈化療成為可能，從而提高此類疾病的長期持續(xù)緩解率和臨床治愈率。