病例介紹

患者女，33歲，患者2014年12月中旬開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)作性右側(cè)手指麻木，每次發(fā)作幾秒鐘，數(shù)天1次，后發(fā)作逐漸加重，累及右上肢，發(fā)作增至每次數(shù)分鐘，12月30日麻木發(fā)作累及右側(cè)面部，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查頭顱磁共振發(fā)現(xiàn)左頂葉占位，2015年1月至3月19日患者反復(fù)至我院感染科治療，已真菌治療處理，予以伊曲康唑，奧卡西平，阿托木蘭，期間患者癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，3月30日患者出現(xiàn)劇烈頭痛伴嘔吐，3月31日患者入住我院北院感染科，4月3日患者再次出現(xiàn)劇烈頭痛伴嘔吐，并出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼上翻，口吐白沫，渾身抽搐，意識(shí)喪失，持續(xù)1分鐘左右好轉(zhuǎn)，靜滴抗癲癇藥24小時(shí)，后患者反復(fù)出現(xiàn)頭痛嘔吐后癲癇大發(fā)作5-6次，發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)至10分鐘左右，4月7-8日左右患者開(kāi)始出現(xiàn)右側(cè)肢體乏力，遂4月20日患者在我院北院行腦室外引流術(shù)，術(shù)后患者頭痛癥狀明顯緩解，未再出現(xiàn)過(guò)癲癇發(fā)作；5月10日患者送24小時(shí)腦脊液至腫瘤醫(yī)院行細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)少量異性細(xì)胞，傾向非淋巴造血系統(tǒng)腫瘤。遂5.19患者行VP分流術(shù)，擬術(shù)后轉(zhuǎn)至腫瘤科治療，但患者放化療尚缺乏確切病理證據(jù)支持，故至我科擬行腦活檢術(shù)。

患病以來(lái)患者精神好,胃納可,睡眠好,大小便正常,有體重明顯下降，從90斤至70斤。

現(xiàn)用藥：帕夫林、強(qiáng)的松等紅斑狼瘡藥物。 

術(shù)前影像學(xué)檢查

術(shù)前頭顱磁共振示左側(cè)額葉占位，病灶較小，T2及Flair高信號(hào)，增強(qiáng)后可見(jiàn)環(huán)形強(qiáng)化，MRS可見(jiàn)Cho/NAA比值升高，峰值可達(dá)20以上，腦溝腦回周?chē)梢?jiàn)明顯強(qiáng)化，治療期間病變無(wú)明顯增大。PET-CT可見(jiàn)左側(cè)頂葉低密度灶，周?chē)~葉軟腦膜密度增高伴FDG代謝輕度增高。腦脊液圖片可見(jiàn)少量異常細(xì)胞，傾向非淋巴系統(tǒng)來(lái)源腫瘤，細(xì)胞數(shù)量過(guò)少，難以進(jìn)一步行免疫組化等檢查，

術(shù)前肺CT可見(jiàn)右側(cè)肺葉較小類(lèi)圓形高密度影。

（圖1. 2015年1月15日頭顱MRI及MRS）

（圖2. 2015年3月17日頭顱MRI）

（圖3. 2015年6月18日術(shù)前磁共振：左側(cè)額葉腦內(nèi)強(qiáng)化灶與3月份相仿。見(jiàn)彌漫硬腦膜及軟腦膜強(qiáng)化，提示腦膜病變進(jìn)展。）

（圖3. 2015年6月18日術(shù)前MRS：NAA下降，CHO升高，Cho/Cr比值為6.8。）

（圖4. 術(shù)前2015年3月的肺CT：右肺下葉前基地段磨玻璃密度結(jié)節(jié)影，周?chē)?jiàn)短毛刺，提示肺癌。）

診治過(guò)程

入院以后行開(kāi)顱腫瘤活檢術(shù)，術(shù)中冰凍切片為上皮性癌，取腫瘤并送病理，術(shù)后患者精神萎靡，GCS13-14’，轉(zhuǎn)入放療科進(jìn)一步治療。術(shù)后病理為上皮性癌。腦組織中看到乳頭狀腺體樣腫瘤細(xì)胞侵潤(rùn)，線腔樣排列。免疫組化還未出。HE形態(tài)看，轉(zhuǎn)移癌沒(méi)有問(wèn)題。放大可見(jiàn)核分裂項(xiàng)，如果免疫組化出來(lái)有TTF陽(yáng)性，可考慮肺的來(lái)源。

（圖5 術(shù)后CT可見(jiàn)穿刺點(diǎn)位置與腫瘤一致）

最終診斷和治療

1.根據(jù)腦脊液脫落細(xì)胞檢查及穿刺活檢結(jié)果，診斷為肺癌腦轉(zhuǎn)移、軟腦膜癌。

2.病人接受了全腦放療及EGFR拮抗劑靶向治療：患者于6月23日轉(zhuǎn)入放療科，轉(zhuǎn)入時(shí)頭痛，右側(cè)肢體活動(dòng)不利，查體：嗜睡、神萎，GCS10分，KPS 20。 6月24日凌晨出現(xiàn)頻發(fā)面部抽搐，予抗癲癇治療，并加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，每天輸注地塞米松5mg，Bid。7月1日起每天通過(guò)鼻飼管服用吉非替尼250mg；7月5日起癥狀逐步好轉(zhuǎn)，神志逐漸變清、頭痛減輕，認(rèn)知改善，吞咽功能恢復(fù)；7月7日: GCS15分，KPS 50；7月9日拔除胃管；7月14日：GCS15分，KPS 60；能在家人陪伴下行走。進(jìn)一步檢測(cè)分子指標(biāo)，尤其是EGFR突變情況，發(fā)現(xiàn)EGFR 21exon突變，口服易瑞沙靶向治療。病人接受靶向治療后，病情得到控制，2019年靶向藥物耐藥，病情爆發(fā)，患者去世。

討論

第一：曲折的影像學(xué)診斷過(guò)程。

患者3月份的肺部CT片子，可見(jiàn)到右肺下葉前基底段磨玻璃樣小結(jié)節(jié)影，提示小肺癌。PET-CT病灶位于心臟后面的部位，推測(cè)由于心臟高代謝阻擋，病灶未能明確顯示，感染科考慮患者有系統(tǒng)性紅斑狼瘡并長(zhǎng)期使用激素，所以有真菌感染可能，并進(jìn)行了抗真菌治療。治療無(wú)效。頭顱磁共振可見(jiàn)明顯局限性軟腦膜強(qiáng)化，提示腦軟膜癌可能。后患者出現(xiàn)顱高壓，引流后CSF檢查提示腦轉(zhuǎn)移瘤可能。

第二：腰穿CSF取樣多少合適？

經(jīng)文獻(xiàn)查找，1998年Cancer發(fā)表了一篇CNS腫瘤中CSF降低假陰性的臨床研究文章，這篇文章奠定了CSF取樣的量（至少10.5ml）。到了2014年，CNS Oncol雜志發(fā)表了一篇綜述性文章，系統(tǒng)的闡述了中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌散大B淋巴細(xì)胞瘤如何應(yīng)用CSF診斷。文章再次提出了CSF細(xì)胞病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其敏感性較低是一個(gè)非常重要的問(wèn)題?，F(xiàn)在流式細(xì)胞、CSF相關(guān)蛋白檢測(cè)、miRNA等技術(shù)可以幫助提高CSF的檢測(cè)準(zhǔn)確性。文章提到，為了提高CSF檢測(cè)的準(zhǔn)確性，建議CSF取樣至少10.5ml，盡可能多的取樣是減少假陰性率的一個(gè)辦法，更推薦流式細(xì)胞CF。

綜合以上文獻(xiàn)和相關(guān)指南（NCCN CNS 2015 version1），不同CNS腫瘤的CSF取樣建議如下：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤需采集15-20ml腦脊液進(jìn)行流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)和基因測(cè)序。軟腦膜轉(zhuǎn)移癌應(yīng)采集10ml以上的腦脊液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。

第三：肺癌腦轉(zhuǎn)移多學(xué)科管理必要性

該病例初始診治時(shí)有咳嗽咯血肩胛骨痛，抗生素治療后疼痛未緩解。沒(méi)有進(jìn)一步做肺CT檢查，是失策。肺癌腦轉(zhuǎn)移涉及的學(xué)科眾多，包括神經(jīng)外科、放射外科、放療科、化療科、影像科及病理科等等。其治療也需要綜合治療，需要各種治療方式聯(lián)合應(yīng)用，并且根據(jù)每個(gè)病人的具體情況以及基因突變情況進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。因此筆者認(rèn)為對(duì)于復(fù)雜的肺癌腦轉(zhuǎn)移案例成立多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)，為病人提供全流程的個(gè)體化治療方案是非常有益于患者的探索。對(duì)于亞洲、女性、不吸煙的肺腺癌，同時(shí)伴EGFR突變，靶向治療可以作為一線方案，臨床體會(huì)對(duì)于部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者也有效。有癥狀多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)該WBRT聯(lián)合全身藥物治療。單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可以手術(shù)或SRS。肺癌病人做EGFR突變。