壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制研究及最新治療進(jìn)展
2019-04-08 15:55
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來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫(yī)
作者：孫士禮
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 壞死性小腸結(jié)腸炎NEC因發(fā)病機(jī)制不十分清楚，早期表現(xiàn)不典型、早期診斷困難和臨床治療不滿意，已成為臨床研究的熱點(diǎn)和臨床治療的難點(diǎn)。認(rèn)識(shí)、發(fā)展，再認(rèn)識(shí)、再發(fā)展，認(rèn)識(shí)的過(guò)程是一個(gè)循序漸進(jìn)的發(fā)展過(guò)程。
壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是新生兒時(shí)期胃腸道的一種嚴(yán)重疾病。國(guó)內(nèi)發(fā)病率為10%-50%，多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，足月兒少見(jiàn)。隨著早產(chǎn)兒存活率的提高，NHC已成為NICU中特別常見(jiàn)的疾病之一，對(duì)于患兒的預(yù)后具有非常重要的影響。目前成為新生兒外科臨床研究的熱點(diǎn)和決策的難點(diǎn)。茲復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，就NEC發(fā)病機(jī)制研究與外科治療決策作一綜述。
一、發(fā)病機(jī)制
迄今為止，NEC的致病原因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。一般認(rèn)為，NEC發(fā)病系多因素所致。臨床研究認(rèn)為，腸道發(fā)育不成熟、腸道菌群建立不完善、喂養(yǎng)方式（高滲乳及高滲溶液或配方奶）不當(dāng)、血制品（血液、大劑量免疫球蛋白）、藥物（母親產(chǎn)前應(yīng)用激素）等在發(fā)病機(jī)制中有重要作用。隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展和遺傳學(xué)的進(jìn)展，臨床病理學(xué)的研究深入，人們對(duì)NEC發(fā)病機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為炎癥介質(zhì)、Toll受體、缺氧、窒息、缺血再灌注損傷等參與其發(fā)病過(guò)程。炎癥因子及其介導(dǎo)的信號(hào)途徑在NEC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。任何影響血流導(dǎo)致腸黏膜缺氧、缺血損傷的因素均可增加NEC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腸壁炎癥、感染激活多種細(xì)胞炎癥因子引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)腸壁產(chǎn)生持續(xù)損傷。腸壁炎癥、細(xì)菌定植以及感染均是引起NEC的關(guān)鍵因素?；蚨鄳B(tài)性及遺傳易感性對(duì)NEC發(fā)病也有一定的作用[1,2]。
二、早期識(shí)別與診斷
（一）NEC的早期識(shí)別：NEC早期臨床表現(xiàn)非特異性，早期識(shí)別有著十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。
1.早期識(shí)別要從其典型表現(xiàn)中尋找線索：NEC臨床以嘔吐、腹脹、腹瀉、便血、嚴(yán)重者發(fā)生休克及多系統(tǒng)器官功能衰竭為主要臨床表現(xiàn)。上述表現(xiàn)癥狀不全時(shí)要想到NEC的可能；
2.早期識(shí)別要從非特異性表現(xiàn)中尋找蹤跡：NEC主要表現(xiàn)腹脹、便血、明顯的胃潴留，隨后發(fā)生腸梗阻或嚴(yán)重感染。局部表現(xiàn)腹脹、便血、明顯的胃潴留，隨后發(fā)生腸梗阻或嚴(yán)重感染。全身表現(xiàn)包括精神反應(yīng)差、蒼白、低血壓、呼吸暫停、心律減慢或增加、體溫不穩(wěn)定、高血糖或低血糖。當(dāng)患兒出現(xiàn)上述輕微的非特異性表現(xiàn)時(shí)應(yīng)高度懷疑NEC，并進(jìn)行密切觀察；
3.早期識(shí)別要從易患因素中查照眉目：NEC多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒是NEC發(fā)病的高危人群，注意異常出生史及其母既往病史。含有高危因素的足月兒亦可發(fā)病，這些高危因素包括羊水早破、絨毛膜羊膜炎、孕母產(chǎn)前子癇、產(chǎn)前使用激素、妊娠糖尿病、先天性心臟病（大血管轉(zhuǎn)位、左心發(fā)育不良、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉）、低血糖、圍產(chǎn)窒息、紅細(xì)胞增多癥、呼吸衰竭等；
4.早期識(shí)別要從輔助檢查中發(fā)現(xiàn)線索：超聲多普勒超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)性、可多次重復(fù)檢查、動(dòng)態(tài)觀察的優(yōu)勢(shì)，使用彩色多普勒超聲診斷儀通過(guò)觀察腸管形態(tài)、腸壁回聲，有助于早期發(fā)現(xiàn)NEC。其超聲表現(xiàn)主要包括：腸壁黏膜下或漿膜見(jiàn)氣體回聲，腸腔擴(kuò)張積液，腹腔積液，門(mén)靜脈積氣等、X 線征象中出現(xiàn)胃擴(kuò)張,腸氣改變(腸脹氣,腸少氣,腸氣分布不均),外形 不整及僵硬,腸間隙增寬模糊等要考慮NEC的可能。
（二）NEC的早期診斷
NEC早期診斷對(duì)治療及預(yù)后都至關(guān)重要。目前，NEC的早期診斷主要通過(guò)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)結(jié)果，其影像表現(xiàn)如上所述，此處不再贅述。值得一提的是，近年來(lái)，一些研究表明，某些生物學(xué)標(biāo)記物，如腸脂肪酸結(jié)合蛋白(intestinal fatty acid binding protein，I-FABP)、腸三葉因子(intestinal trefoil factor 3，TFF3)、β-葡萄糖苷酶(beta glucosidase，CBG)、糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin，F(xiàn)C)等對(duì)NEC的早期診斷、手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)的把握、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估及預(yù)后判定的確有一定價(jià)值，有望成為臨床早期診斷的生物學(xué)標(biāo)記物[5]。但這些單一指標(biāo)的診斷價(jià)值有限，尚未成為臨床診斷的指南。
當(dāng)有NEC 的誘因時(shí), 臨床出現(xiàn)腹脹,嘔血,腸嗚音減弱或消失,結(jié)合X 線有胃擴(kuò)張、腸氣、腸間隙增寬模糊時(shí)要考慮NEC的可能。
三、治療決策
（一）治療原則 NEC治療以進(jìn)食、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療為主，有手術(shù)指征者行外科干預(yù)治療。
（二）手術(shù)時(shí)機(jī)與術(shù)式選擇
1.手術(shù)時(shí)機(jī)
NEC患兒術(shù)前常常并發(fā)腸穿孔、腸壞死以及敗血癥、腹膜炎等并發(fā)癥，術(shù)后部分患兒還會(huì)發(fā)生感染、腸狹窄及短腸綜合征。所以應(yīng)用正確手術(shù)方式及掌握治療時(shí)機(jī)極為重要。理想的手術(shù)時(shí)機(jī)是腸壁出現(xiàn)全層壞死而尚未穿孔[3]。Kosloske 等將12項(xiàng)反應(yīng)腸壞死的指標(biāo)分為4個(gè)等級(jí)，用于判斷腸壞死程度，與Tepas 提出臨床8個(gè)參數(shù)一起用來(lái)指導(dǎo)臨床手術(shù)時(shí)機(jī)，臨床值得借鑒：具體內(nèi)容如下：第1級(jí)包括氣腹，是反應(yīng)腸壞死的絕對(duì)指標(biāo)；第2級(jí)包括腹腔穿刺陽(yáng)性、門(mén)靜脈積氣，是能極好反應(yīng)腸壞死的指標(biāo)；第3級(jí)包括固定腸袢、腹壁紅斑、腹部包塊、腸壁積氣 ，是能較好反應(yīng)腸壞死的指標(biāo)；第4級(jí)包括臨床惡化(腹脹、嘔吐)，嚴(yán)重消化道出血，腹部壓痛，腸鳴音消失等，也是能反應(yīng)腸壞死的指標(biāo)。Tepas 提出:血培養(yǎng)陽(yáng)性、酸中毒、桿狀核粒細(xì)胞增多癥、低鈉血癥、血小板減少癥、低血壓、中性粒細(xì)胞減少、多種代謝紊亂的頻數(shù)來(lái)確定手術(shù)時(shí)機(jī)，可以在腸穿孔前確診及時(shí)手術(shù)干預(yù) ，從而改善 NEC 預(yù)后[3]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血小板減少、降鈣素原明顯增高（≥3.32ng/ml）也要手術(shù)[4]。 降鈣素原明顯增高尚未被國(guó)內(nèi)專家寫(xiě)進(jìn)共識(shí)內(nèi)，僅供臨床參考。另外，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)建議，NEC急性期手術(shù)干預(yù)應(yīng)在明確壞死出現(xiàn)后盡早進(jìn)行。對(duì)于非腸穿孔或出現(xiàn)少量氣腹但腸穿孔不明確的NEC病例，建議行診斷性腹腔穿刺輔助判斷手術(shù)時(shí)機(jī)。推薦床旁多普勒超聲可用于NEC病情危重且手術(shù)指征難以把握的病例中輔助判斷手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。
2.術(shù)式選擇
目前治療NEC手術(shù)方式主要分為剖腹探查術(shù)和腹腔引流術(shù)兩種。國(guó)內(nèi)專家共識(shí)推薦對(duì)于局灶型病例應(yīng)首選壞死腸管切除+腸造瘺術(shù)，個(gè)別全身情況穩(wěn)定的局灶型病例可行壞死腸管切除+I期腸吻合術(shù)。對(duì)于多發(fā)病灶型病例首選單純性近端小腸造瘺術(shù)，如病變腸管廣泛行小腸造瘺困難可選擇“clip and drop”手術(shù)，病情穩(wěn)定后再行二次剖腹探查手術(shù)。對(duì)于廣泛病變型病例首選高位空腸造瘺術(shù)，如病變范圍廣泛，病情危重合并腹腔間隙綜合征，可選擇“Patch drain and wait”手術(shù)，病情平穩(wěn)后再行二次剖腹探查術(shù)[2]。總的來(lái)說(shuō)，手術(shù)方式以簡(jiǎn)單造瘺手術(shù)為宜，盡量選用損傷控制技術(shù)和盡可能多的保留腸管以減少并發(fā)癥[3]。
四、展望
NEC因發(fā)病機(jī)制不十分清楚，早期表現(xiàn)不典型、早期診斷困難和臨床治療不滿意，已成為臨床研究的熱點(diǎn)和臨床治療的難點(diǎn)。認(rèn)識(shí)、發(fā)展，再認(rèn)識(shí)、再發(fā)展，認(rèn)識(shí)的過(guò)程是一個(gè)循序漸進(jìn)的發(fā)展過(guò)程。隨著對(duì)NEC認(rèn)識(shí)的不斷深入，早期診斷將成為可能，臨床治療決策將向精準(zhǔn)醫(yī)療方向飛速發(fā)展，外科手術(shù)無(wú)論從實(shí)際把握上還是術(shù)式的選擇上，注重推薦根據(jù)患兒具體情況的個(gè)體化治療方案。同時(shí)，對(duì)于早產(chǎn)兒發(fā)病人群，優(yōu)化早產(chǎn)兒喂養(yǎng)策略，要致力建立“母體生長(zhǎng)環(huán)境”策略（如早產(chǎn)兒以喂養(yǎng)“母體營(yíng)養(yǎng)成分類似營(yíng)養(yǎng)液”或“早產(chǎn)兒配方奶”為主）是避免發(fā)生NEC的重要環(huán)節(jié)，而足月兒發(fā)病人群防止高危因素則是重點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
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[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科分會(huì)新生兒外科學(xué)組.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎外科手術(shù)治療專家共識(shí).中華小兒外科雜志，2016,37（10）:724-728
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[5]陳仁慧.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎早期診斷生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展.中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2016,25（4）:301-305
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