氟喹諾酮類藥物是臨床應(yīng)用比較廣泛的抗菌藥物，也是一類較新的合成抗菌藥。但由于氟喹諾酮類藥物近年來大量的應(yīng)用使得藥物不良反應(yīng)日益突出，在治愈和挽救患者生命的同時(shí)，給患者健康造成不良影響，以至危及人們的生命。為此，本文就氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)以及合理使用做一綜述，以加強(qiáng)廣大醫(yī)務(wù)工作者對氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)認(rèn)識進(jìn)而提高合理用藥水平。

    1 氟喹諾酮類藥物及臨床應(yīng)用狀況

    氟喹諾酮類藥物為喹諾酮的第三代藥物，近20年來相繼上市的氟喹諾酮類藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星及氧氟沙星，由于抗菌譜的進(jìn)一步擴(kuò)大對革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。近來開發(fā)的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星提高了對革蘭陽性菌及非典型病原菌的抗菌活性，但對綠假單胞菌的抗菌活性仍不及環(huán)丙沙星。克林沙星、替馬沙星、曲伐沙星、格帕沙星、培氟沙星、依諾沙星、司帕沙星及洛美沙星等新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物均因各種毒副作用，未能繼續(xù)用于臨床。當(dāng)前臨床常用的氟喹諾酮類藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星，大量研究表明：這6種藥物均具有良好耐受性，能相對安全地用于臨床。但也因老年人用藥或是當(dāng)伴有腎功能不全及某些合并癥時(shí)，可能更多地發(fā)生各種氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)。此外，氟喹諾酮類藥物由于影響骨骼生長發(fā)育而不能用于18歲以下青少年，因此，應(yīng)予以極大關(guān)注。

    2 氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)

    2.1 氟喹諾酮類藥物的胃腸道反應(yīng)

    惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變及其他胃腸道反應(yīng)是氟喹諾酮類藥物最常見的副作用，發(fā)生率為3%～17%。各種氟喹諾酮類藥物胃腸道的耐受性無明顯差異。使用氟喹諾酮類藥物期間腸道革蘭陰性需氧菌可以明顯減少，但較少影響厭氧菌，極少伴發(fā)艱難梭菌相關(guān)的假膜性結(jié)腸炎。雖然莫西沙星及加替沙星體外試驗(yàn)對厭氧菌具抗菌活性，但對腸道厭氧菌的影響不明顯，故治療后相關(guān)腹瀉少見。曲伐沙星可并發(fā)非艱難梭菌腹瀉及化學(xué)性胰腺炎。惡心與嘔吐的發(fā)生可能與神經(jīng)毒性有關(guān)，老年人的發(fā)生率未見增加。氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用含鎂的抗酸藥時(shí)，可損害藥物的生物利用度，影響其抗菌活性。

    2.2 氟喹諾酮類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)是氟喹諾酮類藥物第二種常見的副作用，神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率0.9%～11%，常見癥狀有焦慮、坐立不安、神經(jīng)過分緊張、失眠、欣快、噩夢、幻覺、精神失常及癲癇，另外，還可能表現(xiàn)為神志不清、軟弱、震顫或抑郁而被忽視，特別好發(fā)于明顯動脈硬化及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨d癇）的老年人。癲癇是少見的副作用，但老年是誘發(fā)癲癇高危人群，同時(shí)使用抗風(fēng)濕或其他降低癲癇閾值的藥物、原有癲癇史、未根據(jù)腎功能調(diào)節(jié)劑量及電解質(zhì)紊亂都有誘發(fā)癲癇的因素。其他氟喹諾酮類藥物引起中樞毒性副作用的可能性排序?yàn)椋和蟹承?gt;氟羅沙星>莫西沙星>環(huán)丙沙星>氧氟沙星。左氧氟沙星誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為百萬分之二。最近Guigley報(bào)告1例86歲男性使用加替沙星2次，首劑400mg,24h后再給200mg，誘發(fā)癲癇2次，停藥后未發(fā)作，表明老年人使用各種氟喹諾酮類藥物都要注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，特別要注意誘發(fā)癲癇的可能。另外，有報(bào)道氟喹諾酮類藥物還可使重癥肌無力患者病情加重。

    2.3 氟喹諾酮類藥物的皮膚反應(yīng)

    氟喹諾酮類藥物的皮膚反應(yīng)發(fā)生率為0.4%～2.2%，較β-內(nèi)酰胺類及磺胺類藥物少見。皮膚反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多種多樣，以光敏感性反應(yīng)最受關(guān)注，輕者于暴露后出現(xiàn)紅斑，重者有皮疹表現(xiàn)。這種光敏感性反應(yīng)具有結(jié)構(gòu)相關(guān)性，在8位有氯原子的氟喹諾酮類藥物（如克林沙星、氟羅沙星、司帕沙星及洛美沙星）更容易發(fā)生光敏感性，8位由甲氧基取代的藥物（如莫西沙星及加替沙星）則不產(chǎn)生光敏感性反應(yīng)。1987年10月～1999年6月，全球共報(bào)告環(huán)丙沙星誘發(fā)剝脫性皮炎23例，以后又有散發(fā)個(gè)案報(bào)告。2001年P(guān)ons報(bào)告1例環(huán)丙沙星誘發(fā)血管炎，皮膚有紫癜改變，且伴有腎功能受損。最近報(bào)告1例93歲婦女使用環(huán)丙沙星治療泌尿系統(tǒng)感染，誘發(fā)廣泛皮膚病變，經(jīng)皮膚活檢證實(shí)為中毒性表皮壞死剝脫，雖然積極治療，仍于發(fā)病后48h死亡，這是環(huán)丙沙星的一種少見嚴(yán)重副作用。藥物熱比較少見，環(huán)丙沙星及曲伐沙星是氟喹諾酮類藥物中最常引起藥物熱的兩種。

    2.4 氟喹諾酮類藥物的心血管系統(tǒng)反應(yīng)

    2.4.1 心臟毒性

    早期研究表明，氟喹諾酮類藥物可引起Q-T間期延長，多形性室性心動過速及尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速，替馬沙星及帕格沙星因嚴(yán)重速發(fā)性過敏反應(yīng)Q-T間期延長及心毒性而撤出市場；司帕沙星因發(fā)生心毒性副作用高，已有人認(rèn)為不宜再用于臨床。其他氟喹諾酮類藥物也可引起輕度Q-T間期延長，這與藥物阻滯心肌細(xì)胞鉀通道有關(guān)。臨床上已有冠心病伴低血鉀、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、使用洋地黃或安裝起搏器的患者使用莫西沙星、左氧氟沙星或加替沙星后誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速的病例報(bào)告。Frothingham報(bào)告氟喹諾酮類藥物并發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速25例，其中左環(huán)丙沙星13例，加替沙星8例，環(huán)丙沙星和氧氟沙星各2例。

    2.4.2 低血壓

    氟喹諾酮類藥物引起過敏性/過敏樣反應(yīng)少見，其發(fā)生率為0.46/10萬～1.2/10萬，現(xiàn)已證實(shí)環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星及莫西沙星可引起過敏性/過敏樣反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重低血壓、氣喘、發(fā)癢、呼吸及心跳加快，嚴(yán)重者可危及生命，由環(huán)丙沙星引起者已超過33例，歐洲報(bào)告由氧氟沙星引起者15例，最近也有由莫西沙星及氧氟沙星引起的報(bào)告。不論由何種藥物引起，表明以后均不宜使用任何氟喹諾酮類藥物。臨床上使用各種氟喹諾酮類藥物時(shí)都要警惕發(fā)生這一潛在致死性反應(yīng)的可能性。曲伐沙星引起的低血壓持續(xù)時(shí)間長（12～24h），需要補(bǔ)充液體及升壓藥維持血壓，直至藥物被代謝及排泄為止。經(jīng)犬實(shí)驗(yàn)表明靜脈輸注環(huán)丙沙星或氧氟沙星后最大血壓下降所需的藥物量分別為50mg/min及150mg/min，血漿組胺濃度分別為379.2ng/ml及67.8ng/ml，環(huán)丙沙星150mg/min輸注后數(shù)分鐘內(nèi)可致死，實(shí)驗(yàn)中最大血壓下降程度與血漿組胺濃度增加呈明顯相關(guān)性，使用抗組胺藥物處理可減輕血壓下降的程度，表明氟喹諾酮類藥物引起低血壓系由于細(xì)胞及組織釋放組胺所致。

    2.4.3 靜脈炎

    靜脈炎是靜脈滴注氟喹諾酮類藥物常見的一種局部副作用，由于損害血管內(nèi)皮細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)所致，臨床上呈局部發(fā)紅及灼熱感。經(jīng)研究表明靜脈滴注左氧氟沙星或曲伐沙星后血管內(nèi)皮三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸鳥苷及二磷酸鳥苷的含量均明顯下降，且與藥物濃度相關(guān)，表明高濃度氟喹諾酮類藥物會損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，但能耐受低濃度藥物，故使用時(shí)應(yīng)緩慢地經(jīng)大靜脈滴注低濃度藥物。

    2.5 氟喹諾酮類藥物的肝毒性

    使用氟喹諾酮類藥物可誘發(fā)輕度可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，其發(fā)生率為1%～3%，常不需停藥，但若伴有血膽紅素增高，則其升高程度與預(yù)后有關(guān)，嚴(yán)重者可并發(fā)肝性腦病致死。近20年來已有1億多人使用環(huán)丙沙星，只有少數(shù)并發(fā)肝炎、肝壞死、肝功能不全或肝衰竭的報(bào)告。加替沙星也可并發(fā)急性肝炎及黃膽進(jìn)行性加重的報(bào)告，輕者停藥后可以恢復(fù)，重者于短期內(nèi)誘發(fā)多臟器衰竭致死。曲伐沙星因誘發(fā)嚴(yán)重肝毒性而禁用于臨床。左氧氟沙星發(fā)生肝炎及肝衰竭的發(fā)生率低于百分之一，Schwalm報(bào)告1例血透患者左氧氟沙星相關(guān)急性肝炎，及時(shí)停藥后肝炎立即得到控制。其他氟喹諾酮類藥物（如氧氟沙星、依諾沙星及諾氟沙星等）也發(fā)生肝毒性。

    2.6 氟喹諾酮類藥物的腎毒性

    氟喹諾酮類藥物引起腎功能損害少見，但一旦發(fā)生就很嚴(yán)重。環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及其氟喹諾酮類藥物均可誘發(fā)腎毒性，現(xiàn)在仍只有散發(fā)的病例報(bào)告，很難確定發(fā)生率。腎活檢顯示腎間質(zhì)可有淋巴細(xì)胞或嗜伊紅細(xì)胞浸潤，呈過敏間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)為肉芽腫性間質(zhì)性腎炎伴肉芽腫性血管炎表現(xiàn)。也可表現(xiàn)為過敏性腎小管性腎炎、腎小管壞死及壞死性血管炎。>60歲、脫水及同時(shí)使用其他腎毒性藥物是促發(fā)氟喹諾酮類藥物急性間質(zhì)性腎炎的危險(xiǎn)因素。有些氟喹諾酮類藥物（諾氟沙星及環(huán)丙沙星）在中性或堿性條件下（尿pH>7.3）僅輕度可溶，有可能在腎小管中形成結(jié)晶，損害腎臟，當(dāng)pH<6.8時(shí)很少發(fā)生尿結(jié)晶，當(dāng)伴有尿酸結(jié)晶時(shí)更容易誘發(fā)氟喹諾酮類結(jié)晶形成。有報(bào)道71歲女性使用環(huán)丙沙星500mg/次，2次/d，歷時(shí)24天，誘發(fā)含有環(huán)丙沙星及尿酸結(jié)晶的泌尿結(jié)石，引起雙側(cè)輸尿管梗阻及急性腎功能衰竭。雖然大樣本研究表明環(huán)丙沙星無腎毒性及結(jié)晶尿證據(jù)，但筆者仍認(rèn)為有結(jié)晶尿的患者使用氟喹諾酮類藥物時(shí)要考慮相關(guān)尿結(jié)晶形成的可能。另外，各種氟喹諾酮類藥物（如左氧氟沙星）還可并發(fā)少見的橫紋肌溶解癥，有肌痛、腫脹、肌無力、血肌酸激素酶升高，血及尿肌紅蛋白升高，嚴(yán)重者可并發(fā)急性腎功能衰竭，臨床上也應(yīng)注意。

    3 氟喹諾酮類藥物的臨床合理應(yīng)用

    氟喹諾酮類藥物由于抗菌作用強(qiáng)，使用方便，不需皮試而受到臨床歡迎，但隨著應(yīng)用的逐年增加，相應(yīng)增加了氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)的發(fā)生率。有藥物不良反應(yīng)報(bào)告顯示：氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)發(fā)生率僅次于頭孢菌素類，因此，合理使用氟喹諾酮類藥物就顯得十分重要。首先應(yīng)遵守合理應(yīng)用抗生素藥物的原則：有效控制感染，爭取最佳療效；預(yù)防和減少抗菌藥物的不良反應(yīng)；注意適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶蹋苊猱a(chǎn)生耐藥菌株；密切觀察藥物對人體內(nèi)正常菌群的影響；根據(jù)微生物的藥敏試驗(yàn)，調(diào)整經(jīng)驗(yàn)用藥，選擇有針對性的藥物，確定給藥途徑，防止浪費(fèi)。

    其次，要考慮年齡與氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)的相關(guān)性，由于老年人隨年齡增長，肝、腎功能都有不同程度減退以及?；加卸喾N基礎(chǔ)性疾病、合并用藥等因素，臨床醫(yī)生應(yīng)充分考慮老年人群的藥物代謝特點(diǎn)，制定合理的個(gè)體用藥方案，最大限度避免和減輕藥物不良反應(yīng)。

    另外，18歲以下青少年嚴(yán)禁使用此類藥物，防止影響骨骼的生長發(fā)育。醫(yī)生還要嚴(yán)格控制；聯(lián)合用藥，了解氟喹諾酮類藥物與其他藥物合用出現(xiàn)理化性質(zhì)改變，如氟喹諾酮類藥物與茶堿緩釋片合用，前者能抑制茶堿代謝，使茶堿血濃度升高；且茶堿的治療窗較窄，易導(dǎo)致茶堿中毒；這類藥物與碳酸氫鈉合用，后者能影響前者的吸收，且前者在堿性尿中易析出結(jié)晶，因此，二者要分開服用，且不能過度堿化尿液；另有報(bào)道，氟喹諾酮類藥物可引起血液學(xué)反應(yīng)，臨床使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測血液學(xué)改變。

    總之，加強(qiáng)相關(guān)人員的業(yè)務(wù)培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)工作者對氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)的鑒別判斷能力，進(jìn)而加大氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)監(jiān)測的力度是今后工作的方向。