病例資料

患者，吳某，女性，55歲。2000年于外院行“子宮切除術”，乙型肝炎病史20年；因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊3年，破潰1年”入院。3年前（2015年），患者無意間捫及右乳腫塊，蠶豆大小，當時未重視。后腫塊逐漸增大。1年前，腫塊破潰，伴少量流膿，未就醫(yī)。20天前（2017年10月20日），患者出現(xiàn)發(fā)熱，至外院就診，行胸部CT檢查提示“右側乳腺癌伴右側胸腔、腋下淋巴結其移；左側第9肋轉移；兩肺多發(fā)轉移瘤；肺部感染；縱隔淋巴結稍腫大；肝內低密度影”，予以“乳酸左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦”抗感染治療，體溫恢復正常。右乳破潰未見好轉，外院穿刺活檢提示“右乳浸潤性導管癌”，遂至我院。擬”右乳癌：肺轉移性腫瘤；骨轉移性腫瘤”收住入院。

?？撇轶w：PS評分：3分。雙乳不對稱；右乳內側及下方可見腫塊伴潰爛、壞死，伴有滲液，范圍約為15cmx8cm，深達肌層，表面不平，界限不清，不活動，無壓痛，無波動感。右乳頭潰爛，局部可見橘皮樣改變。右腋下及鎖骨上可及腫大淋巴結，融合成團，大者范圍為3cmx2cm,質地硬，無壓痛，不移動。影像學檢查：影像學檢查見圖1-3。

圖1  55歲HER2 陽性晚期乳腺癌患者增強CT(2017年11月13日）：兩肺散在結節(jié)狀，轉移首先考慮；兩肺散在炎癥；右側胸腔少量積液。圖A和圖B為不同層面CT結果，箭頭所標記為部分較大轉移灶。

圖2  HER2陽性晚期乳腺癌患者治療4個周期后復查CT結果：雙肺轉移變小。圖A:治療前CT,圖B:治療后CT.

骨掃描，全身骨骼多部位（右肩關節(jié)、顱骨多處、肋骨多處、脊柱多處、骨盆多處）骨質代謝異常活躍，考慮腫瘤多處骨轉移。

病理、分子檢測結果：空芯針穿刺病理：潤性性導管癌II級，部分脈管可見癌栓，神經(jīng)可見癌累犯。免疫組化：ER(+,70%),PR(+,8%),Ki-67(70%+),HER2(2+),FISH(+),

初次診斷：右乳浸潤性導管痛（cT4N3M1,1V期），分子分型為Luminal B型（2017年）；肺繼發(fā)惡性腫瘤；骨繼發(fā)惡性腫瘤。

一線治療：在本例患者治療中，我們采取的治療方案是；紫杉醇十環(huán)磷酰胺十曲妥珠單抗｛［紫杉醇80mg/㎡(每周）＋環(huán)磷酰胺600mg/㎡(每3周）＋曲妥珠單抗（每3周，初時劑量為8mg/kg;后續(xù)為6mg/kg)]+唑來膦酸4mg(每4周）｝。在治療2個周期后評價：部分緩解，腫瘤大幅縮小，呼吸費力明顯好轉。繼續(xù)原方案治療2個周期后，肺轉移灶縮?。ㄒ妶D2),在局部癌腫縮小的基礎上，周邊衛(wèi)星灶有進展（見圖3),考慮疾病進展（progressive disease,PD).

圖3 55歲HER2陽性晚期乳腺癌患者胸部外觀圖A:初始原發(fā)灶。治療4個周期后（圖C)較治療2周期后（圖B)衛(wèi)星灶有增大趨勢，箭頭所示為右乳癌腫衛(wèi)星灶。

二線治療：考慮到其他靶向藥物的不可及性和費用問題，該患者繼續(xù)應用曲妥珠單抗靶向治療＋更改化療藥物。實際方案：多西他賽120mg+卡鉑500mg+曲妥珠單抗400mg.在應用2個療程后，患者肺部結節(jié)和胸壁結節(jié)有進展，考慮PD.之后，患者改用吉西他濱1600mg+曲妥珠單抗400mg+拉帕替尼1250mg方案?；颊咴谑褂美撂婺岷?，腹瀉明顯，故自行停用拉帕替尼。出院后失訪。

討論

對于HER2陽性晚期乳腺癌伴有內臟危象的患者，治療方案首選化療十抗HER2靶向治療；另外，各大指南也優(yōu)先推薦單藥紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的方案；對腫瘤負荷大的患者，若縮小腫瘤可改善身體狀態(tài)，則也可以選擇聯(lián)合化療＋抗HER2靶向治療。

在本病例中，考慮到患者PS評分較高的原因是肺轉移灶和癌性淋巴管炎，只有盡快縮小肺轉移灶才能改善癥狀，故在PS為3分時予以聯(lián)合化療?？紤]到患者經(jīng)濟狀況和藥物可及性等原因，故對患者的實際治療并沒有與指南推薦一致。

對該患者的治療過程主要在2018年。而到2019年后，針對HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療選擇越來越多。這也給患者帶來了更大的長期生存機會。這些利好的消息主要包括以下幾個方面。

（1）曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的上市和醫(yī)保準入，讓更多患者實現(xiàn)藥物可及。2019年ASCO會議報道了CLEOPATRA研究的最新結果，中位隨訪99個月發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗十多西他寨（PHD組）一線治療 HER2 陽性晚期乳腺癌能夠顯著改善患者的預后。PHD組的中位OS較對照組（HD組）顯著改善（57.1個月vs.40.8個月），PHD組的8年OS達到37%,而對照組僅為23%.未來，可能有1/3的HER2陽性晚期乳腺癌患者可以實現(xiàn)10年長期生存。

（2） 吡咯替尼、奈拉替尼等TKI藥物的出現(xiàn)，使得經(jīng)曲妥珠單抗治療后病情進展的患者有機會選擇TKI單藥、聯(lián)合化療或其他藥物的新療法。一項I期研究比較了吡咯替尼十卡培他濱（吡咯替尼組）和拉帕替尼十卡培他濱（拉帕替尼組）對既往接受或未接受過曲妥珠單抗的HER2陽性晚期乳腺癌的療效。結果顯示，兩組的中位PFS分別為18.1個月和7.0個月（HR=0.36,P<0.001),吡咯替尼組比拉帕替尼組可以顯著提高PFS,并降低疾病進展和死亡風險（達63.7%)。2019年NALA研究提示，用來那替尼聯(lián)合卡培他濱（來那替尼組）和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（拉帕替尼組）來治療既往經(jīng)2種以上抗HER2靶向治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者。結果，來那替尼組在延長PFS和OS方面具有更好的表現(xiàn)?？梢?，來那替尼聯(lián)合卡培他濱為HER2陽性晚期乳腺癌三線治療提供了新的選擇。

（3）T-DM1已經(jīng)在國內上市。KAMILLA研究探索了T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌患者中的安全性。結果顯示，治療組的中位PFS為6.9個月，與一線、三線和四線及四線以上的多線治療相比，T-DMI二線使用的PFS和OS最佳。開放標簽、單組、多中心的I期臨床研究DESTINY-Breast01 旨在評估曲妥珠單抗重組凍干粉注射劑（DS-8201)對經(jīng)T-DMI治療后經(jīng)病理學確認的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。其在2019年SABCS大會上公布的研究結果表明，對T-DM1耐藥或難治性的HER2陽性晚期乳腺癌患者可從中獲益，療效理想。

隨著國內靶向藥物可及性的增加和醫(yī)保準入，對HER2陽性乳腺癌的治療已經(jīng)進人了標準的把向治療時代。然而對HR陽性和HER2陽性患者的治療方案并沒有統(tǒng)一的標準。近年來CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療在HR陽性和HER2陽性晚期乳腺癌提供了新的治療思路。MonarcHER研究結果表明，對于晚期HR陽性和HER2 陽性乳腺癌患者，在抗HER2失敗后采用Abemaciclib+曲妥珠單抗十氟維司群的治療方案顯著優(yōu)于常規(guī)化療＋曲妥珠單抗治療模式，開啟了內分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑靶向治療對HR陽性／HER2陽性乳腺癌的治療新模式。

參考文獻

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