表觀遺傳機(jī)制參與肝纖維化發(fā)生

　　纖維化發(fā)生是在肝損傷修復(fù)中產(chǎn)生疤痕組織的重要過(guò)程，肌成纖維細(xì)胞（MFC）是成纖維性膠原疤痕組織的主要來(lái)源。

　　MFC在非損傷組織中少見(jiàn)，但在外傷、炎癥或感染時(shí)通過(guò)肝臟內(nèi)駐留細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞（HSC）的分化轉(zhuǎn)化，或循環(huán)纖維細(xì)胞浸潤(rùn)和激活而產(chǎn)生，上皮-基質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的可能來(lái)源尚存爭(zhēng)議。

　　大量文獻(xiàn)描述了信號(hào)傳導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子控制MFC的主要纖維化發(fā)生特征，如收縮、遷移、增生、產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)分子、表達(dá)促纖維化發(fā)生的生長(zhǎng)和細(xì)胞因子以及對(duì)凋亡耐受。然而，目前尚不明確這些信號(hào)分子的作用，以及怎樣協(xié)同作用控制細(xì)胞的適應(yīng)性，并引起產(chǎn)生MFC的物理和生化修飾。

　　已有報(bào)告表明，表觀基因組（epigenome）的調(diào)節(jié)子對(duì)MFC的表型和纖維化發(fā)生功能有著重要影響。表觀基因組為一項(xiàng)總體名稱(chēng)，是指可調(diào)節(jié)的、適應(yīng)性的生物學(xué)編碼，以及指令細(xì)胞怎樣詮釋其DNA基因組。表觀調(diào)節(jié)高度復(fù)雜，最具代表性的分子組份包括通過(guò)甲基化修飾CpG二核苷酸、人染色體組蛋白組份的大量翻譯后修飾、調(diào)節(jié)性非編碼RNA。微小RNA（microRNA，miR）最為被廣泛研究。表觀調(diào)節(jié)可在細(xì)胞內(nèi)一次改變大量基因的表達(dá)狀態(tài)。這些機(jī)制操縱并決定了MFC的分化和發(fā)生、進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)。

　　非基因序列改變的表觀遺傳分子機(jī)制

　　組蛋白修飾   組蛋白乙酰化與基因活化及DNA復(fù)制相關(guān)，組蛋白去乙?；突蚴Щ钕嚓P(guān)。組蛋白去乙?；敢种苿㏕ricostatin A可抑制纖維化發(fā)生，提示對(duì)纖維化發(fā)生有“允許”性的總體效果。

　　DNA甲基化   基因組CpG甲基化可抑制基因轉(zhuǎn)錄。抑制蛋白-Wnt途徑通過(guò)表觀抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ），使HSC轉(zhuǎn)分化激活。這一表觀調(diào)節(jié)包括PPAR-γ啟動(dòng)子誘導(dǎo)和募集甲基化-CpG結(jié)合蛋白MeCP2，伴隨PPAR-γ的3’外顯子H3K27甲基化，導(dǎo)致抑制性染色體結(jié)構(gòu)形成。

　　miR   miR作為在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)的重要分子，參與肝纖維化發(fā)生最基本的細(xì)胞事件。對(duì)于健康肝臟，miR-29在HSC高表達(dá)；在纖維化發(fā)生過(guò)程中，促纖維化發(fā)生生長(zhǎng)因子增加，以自分泌和旁分泌方式刺激HSC，抑制miR-29表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致促纖維化發(fā)生基因如Ⅰ型前膠原等表達(dá)抑制的解除。

　　高水平的miR-21減少抑制性Smad-7蛋白的表達(dá)，最終去除轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β 信號(hào)負(fù)反饋，引起促纖維化，使 TGF-β 信號(hào)上調(diào)。miR-146a控制a-SMA和SMAD4蛋白表達(dá)，在HSC中顯著下調(diào)，其過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致凋亡增加。miR-19b和miR-335伴隨HSC激活下調(diào)，miR-19b調(diào)節(jié)TGFβRⅡ及SMAD3表達(dá)，調(diào)節(jié)HSC激活相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變。miR214-5p 在HSC轉(zhuǎn)分化過(guò)程以及纖維化肝臟中上調(diào)，在人HSC 細(xì)胞株LX-2中過(guò)度表達(dá)，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9，以及a-SMA和TGF-β1。

　　表觀遺傳研究與臨床肝纖維化的診斷和治療

　　影響DNA甲基化的小分子藥物或組蛋白修飾已用于臨床腫瘤治療。一系列miR已作為治療靶向，如LNA-抗miR-122已在丙型肝炎病毒感染者中進(jìn)行臨床研究。Zebularin是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制人眼晶狀體上皮細(xì)胞－肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，防止黏附、遷移和增生。具有相似機(jī)制的抗肝纖維化藥物正在研發(fā)，迷迭香酸和黃芩苷可抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)和表觀去除PPAR-γ的抑制。

　　異常miR表達(dá)伴隨肝纖維化進(jìn)展。肝纖維化動(dòng)物和人體標(biāo)本研究可識(shí)別與纖維化相關(guān)的特異性、主要miR表達(dá)譜。異常miR表達(dá)的信息可能為揭示纖維化發(fā)生機(jī)制和為肝纖維化診斷提供標(biāo)志物，并有助于促成有效和安全的肝纖維化治療策略。