組織缺損是外科臨床的一種常見(jiàn)情況，造成組織缺損的原因很多，如創(chuàng)傷、腫瘤、先天性因素等。根據(jù)組織缺損的部位、內(nèi)容及大小不同可選擇不同的治療方法，包括直接縫合、皮瓣轉(zhuǎn)移、材料替代等。植入材料替代缺損的組織是目前臨床重要的治療方法和發(fā)展方向。替代材料可分為合成材料和天然材料，其中合成材料又分為不可降解材料和可降解材料，前者如聚丙烯、聚四氟乙烯等；后者如聚乳酸、聚乙醇酸等。天然材料為可降解材料，是生物材料的一種，包括膠原、纖維蛋白以及以膠原為主要成分的細(xì)胞外基質(zhì)等，如小腸黏膜下基質(zhì)（small intestinal submucosa，SIS）、真皮脫細(xì)胞基質(zhì)（acellular dermal matrix，ADM）等。組織修復(fù)過(guò)程中新生血管形成是傷口愈合的關(guān)鍵步驟，同時(shí)血管化的組織具備抗感染能力，而合成材料無(wú)抗感染能力，因此在修補(bǔ)感染、污染或可能污染的缺損時(shí)生物材料是更合適的選擇。由于生物材料尚存在早期血管化不足、缺乏生物信號(hào)而不被細(xì)胞識(shí)別等缺點(diǎn)，我們進(jìn)一步將這些材料改良，如加入生長(zhǎng)因子或增加黏附信號(hào)等。這些加入生長(zhǎng)因子或增加黏附信號(hào)的可降解材料不僅可提高細(xì)胞的黏附力，同時(shí)可促進(jìn)植入細(xì)胞的長(zhǎng)入和血管化，因此我們把這類(lèi)材料稱(chēng)為生物活性材料（bioactive material），它已成為組織缺損修復(fù)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。我們將就生物活性材料的有關(guān)概念和其在外科組織缺損修復(fù)方面的研究進(jìn)展作一綜述。

    一、生物活性材料的概念和組成

    1. 生物可降解材料：生物可降解材料是指在機(jī)體生理?xiàng)l件下，通過(guò)水解、酶解，從大分子物質(zhì)降解成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的小分子物質(zhì)，或者小分子物質(zhì)在生物體內(nèi)自行降解，最后通過(guò)機(jī)體的新陳代謝完全吸收和排泄，對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生毒副作用的一類(lèi)材料。生物可降解材料在體內(nèi)可以完全降解并最終被自體生成的組織替代，能使修復(fù)達(dá)到真正意義上的重建。生物可降解材料分為合成生物可降解材料和天然生物可降解材料，其中天然生物可降解材料具有細(xì)胞信號(hào)識(shí)別，促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖和分化，具有良好的生物相容性及良好的生物降解性等優(yōu)點(diǎn)，具有人工合成可降解材料無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。

    2. 生長(zhǎng)因子：生長(zhǎng)因子是具有誘導(dǎo)和刺激細(xì)胞增殖及維持細(xì)胞存活等生物效應(yīng)的蛋白類(lèi)物質(zhì)，對(duì)促進(jìn)細(xì)胞增殖、組織或器官的修復(fù)和再生都具有重要的促進(jìn)作用，是組織修復(fù)和組織工程組織器官構(gòu)建中的重要影響因素之一。生長(zhǎng)因子種類(lèi)很多，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞因子、骨形成蛋白等，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞因子在外科組織修復(fù)領(lǐng)域中使用較為廣泛。

    3. 生物活性材料：生物活性材料的概念最初由Hench于1973年在對(duì)生物玻璃與骨組織通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合的研究中首次提出。他們通過(guò)生物玻璃控釋鈣、磷、鈉離子形成一個(gè)堿性和營(yíng)養(yǎng)成分環(huán)境利于新生組織攝取，并將這種具有模擬微環(huán)境的生物玻璃稱(chēng)之為生物活性材料。隨著材科學(xué)的發(fā)展，逐漸認(rèn)為是通過(guò)添加附著力因素、模擬調(diào)控多糖的生物靜電聚陰離子位點(diǎn)以及細(xì)胞遷移中所涉及酶的酶切位點(diǎn)而具有生物識(shí)別功能，或通過(guò)在生物環(huán)境中發(fā)生原位性狀變化包括將可溶性材料從液態(tài)轉(zhuǎn)變成固態(tài)固定于材料或組織表面而具有活性的一類(lèi)材料?，F(xiàn)在認(rèn)為是通過(guò)表面修飾或浸入等方法將具有活性的短肽序列整合到組織工程支架內(nèi)用于提高細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附等功能從而改善支架特性功能后的一類(lèi)材料。這些生物活性肽可以是生物源性亦可以化學(xué)合成。生物活性材料不僅具有生物可降解材料的優(yōu)點(diǎn)，而且可促進(jìn)細(xì)胞遷移、血管化和調(diào)控細(xì)胞形態(tài)。利用生物可降解材料和生長(zhǎng)因子復(fù)合的支架在缺損修復(fù)以及重建中起著重要的作用。

    二、生物活性材料在外科缺損修復(fù)中的應(yīng)用

    1. 生物活性材料在腹壁缺損中的應(yīng)用：補(bǔ)片植入已成為修復(fù)腹壁缺損的基本手段。所用補(bǔ)片包括不可降解合成材料和可降解生物材料。臨床上運(yùn)用最多的仍是合成補(bǔ)片，如聚丙烯補(bǔ)片。補(bǔ)片的應(yīng)用使修補(bǔ)術(shù)后疝形成和復(fù)發(fā)的幾率大大降低，并且能夠提供足夠的機(jī)械強(qiáng)度，但因不可降解合成材料存在如慢性炎癥、慢性疼痛、腸粘連等并發(fā)癥，增加了治療成本和二次手術(shù)的復(fù)雜性。生物材料（SIS、ADM等）的出現(xiàn)彌補(bǔ)了合成補(bǔ)片的部分不足，使術(shù)后感染、腸梗阻、瘺管形成等不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。這類(lèi)補(bǔ)片具有良好的組織相容性和可降解性，促進(jìn)生長(zhǎng)并有一定抗微生物活性，引起粘連程度小，可用于潛在感染和感染區(qū)以及復(fù)雜手術(shù)區(qū)域的修復(fù)，但存在早期血管化不足、生物學(xué)性狀和機(jī)械強(qiáng)度隨供體不同而異等缺點(diǎn)，因此結(jié)合組織工程的概念，一些專(zhuān)家認(rèn)為生物活性材料應(yīng)具有明顯改善生物材料特性的功能。

    Shi等提出用膠原支架裝載成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子修復(fù)全層腹壁缺損，80只SD大鼠全層腹壁缺損造模后分別用單純膠原支架和裝載了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的膠原支架修復(fù)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組形成較少的粘連，而且在術(shù)后30 d能有效改善血管化程度，術(shù)后90 d能促進(jìn)肌纖維和支架的整合，最終使植入支架形成較單純材料組更高的機(jī)械強(qiáng)度，從而為治療全層腹壁缺損提供新的思路。

    2. 生物活性材料在泌尿外科中的應(yīng)用：先天異常、腫瘤、創(chuàng)傷、感染、炎癥、醫(yī)源性損傷等因素均可導(dǎo)致膀胱損傷，然而大多數(shù)情況最終需要重建具有功能相當(dāng)?shù)慕M織器官。臨床上用于重建的最常用器官是小腸，然而由于小腸吸收可溶性物質(zhì)的特性和膀胱排除代謝廢物的特性相反，導(dǎo)致了感染、尿石癥、代謝異常、穿孔、腫瘤等眾多并發(fā)癥，促使我們尋找新的可行性材料。合成支架已廣泛使用于臨床，以硅膠為例，構(gòu)建人工尿道括約肌及可脫性球囊系統(tǒng)治療尿失禁、用微球治療輸尿管膀胱反流、用陰莖假體治療陽(yáng)痿，對(duì)膀胱重建也有一定的作用。合成支架可以恢復(fù)受損組織和器官的正常功能，但是它們的生物相容性欠佳，生物可降解材料，尤其是天然生物材料可作為較為理想的替代物。

    Youssif等[27]使用VEGF促進(jìn)膀胱脫細(xì)胞基質(zhì)的早期血管化，從而達(dá)到利于膀胱重建的目的。他們將40只大鼠分為2組，分別用膀胱脫細(xì)胞基質(zhì)替代膀胱，一組用VEGF注入宿主膀胱，另一組注入無(wú)菌用水，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組的血管化、神經(jīng)再生以及肌肉再生與對(duì)照組均有明顯差異。Geng等[28]用聚乳酸聚羥基乙酸微球包裹VEGF并將其用熱敏水凝膠包被于膀胱脫細(xì)胞基質(zhì)后應(yīng)用于膀胱重建。在動(dòng)物體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中熱敏性反應(yīng)良好，均能達(dá)到持續(xù)釋放VEGF的目的，促進(jìn)重建膀胱的血管增生，為重建具有良好功能的膀胱提供一種有效的方式。

    3. 生物活性材料在心血管疾病中的應(yīng)用：在充血性心力衰竭和先天性心臟病末期，心臟結(jié)構(gòu)將發(fā)生肥大或增生等變化。生物活性材料彌補(bǔ)了合成支架不隨心臟增大及易形成瘢痕等缺點(diǎn)。結(jié)合后的生長(zhǎng)因子釋放局限在材料內(nèi)，不僅可以促進(jìn)血管增生，而且可以延長(zhǎng)生長(zhǎng)因子表達(dá)信號(hào)的時(shí)間，有利于早期血管化。早期血管化可促進(jìn)壞死區(qū)遷入細(xì)胞的存活和新的功能性組織形成，因此可用于心肌梗死及心肌壞死的修復(fù)以及恢復(fù)擴(kuò)張心室的室壁大小和形狀的外科治療。

    Chiu和Radisic通過(guò)將膠原支架復(fù)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、膠原支架復(fù)合血管內(nèi)皮素-1、單純膠原支架在體外對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和在體內(nèi)觀察促進(jìn)血管化的情況進(jìn)行比較，結(jié)果表明：在體外將內(nèi)皮細(xì)胞種于材料后第3天和第7天，含有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子組及含有血管內(nèi)皮素-1組明顯促進(jìn)材料中的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，有較多的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目及管道形成；在體內(nèi)含有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子組及含有血管內(nèi)皮素-1組的血管化程度增加，表明生物可降解材料復(fù)合生長(zhǎng)因子可用于心臟缺損和終末期心臟的修復(fù)。

    Miyagi等將生物可降解膠原補(bǔ)片共價(jià)結(jié)合血管生長(zhǎng)因子后用于心肌的修復(fù)，分別使用低劑量[（14.5±1.4）ng]的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子膠原支架、高劑量[（97.2±8.0）ng]的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子膠原支架及單純膠原支架去替代修復(fù)大鼠完整右心室游離壁。在體外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可促進(jìn)種植于支架內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的生長(zhǎng)；在體內(nèi)7、28 d時(shí)高劑量組較單純組擁有較高的血管密度，主要是由于血管因子增加了細(xì)胞募集和增殖。并且在28 d時(shí)，裝載血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子組的厚度明顯增加，厚度變化和血管化呈正相關(guān)（r=0.67，P=0.023）。處理組能夠促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)并能改善移植物的組織形成，最終提供合適的機(jī)械和生物學(xué)特性，以適應(yīng)心臟缺損和終末期心臟病的修復(fù)。

    三、總結(jié)合展望

    組織缺損是外科臨床的一種常見(jiàn)情況。隨著社會(huì)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，人們對(duì)生活質(zhì)量的要求也越來(lái)越高，患者對(duì)治療后生存質(zhì)量的要求迫使我們尋求更好的方法及更加優(yōu)良的材料治療組織缺損。生物活性材料可彌補(bǔ)合成材料及天然生物材料的一些不足，在基礎(chǔ)研究中也表明效果良好，亦可應(yīng)用于臨床各種組織的修復(fù)，將會(huì)是未來(lái)生物材料及組織工程支架的發(fā)展趨勢(shì)。但生長(zhǎng)因子在體內(nèi)代謝快，內(nèi)環(huán)境中需要持續(xù)穩(wěn)定的釋放才能更好地促進(jìn)組織修復(fù)，因此生物活性材料應(yīng)用中目前存在的如生長(zhǎng)因子與材料的更好結(jié)合、釋放等問(wèn)題在將來(lái)需要進(jìn)一步研究。（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院　馮學(xué)藝　湯睿）