隨著世界范圍內(nèi)高血壓相關(guān)研究的持續(xù)開展，高血壓患者和臨床醫(yī)生開始更多關(guān)注降壓藥物能夠帶來的心血管獲益。同時，人們對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的認識也日趨深入，越來越多的證據(jù)顯示，RAAS參與了心血管事件鏈多個環(huán)節(jié)的發(fā)生發(fā)展，而具有調(diào)節(jié)RAAS作用的降壓藥物能真正實現(xiàn)對心血管疾病進程的全程干預(yù)。新型血管緊張素受體拮抗劑（ARB）奧美沙坦具有獨特的分子結(jié)構(gòu)，可以實現(xiàn)更優(yōu)化的RAAS調(diào)節(jié)。大量循證醫(yī)學證據(jù)證實，奧美沙坦憑借強效降壓優(yōu)勢及良好的靶器官保護作用在同類藥物中脫穎而出。本文從作用機制及臨床研究兩方面對奧美沙坦的心血管保護作用進行綜述。

    “2046”獨特機制、平衡調(diào)節(jié)RAAS助力奧美沙坦更強降壓，更優(yōu)保護

    不同ARB類藥物在共同的結(jié)構(gòu)外，還具有一些不同的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，這決定了它們各自具有一些特殊的藥理學特性，對AT1受體的抑制作用也各不相同。

    多數(shù)ARB具有共同的聯(lián)苯四咪唑環(huán)，可與AT1受體上的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）激活位點結(jié)合，因而阻斷了AngⅡ與受體的結(jié)合，產(chǎn)生基本的受體拮抗作用。這是ARB所共有的對AT1受體化學激活的抑制作用。但是，要完全抑制AT1受體的結(jié)構(gòu)性活性和機械活性，還需要聯(lián)苯四咪唑環(huán)上具有活性集團。

    奧美沙坦在結(jié)構(gòu)上有別于其他ARB,其在咪唑環(huán)上具有羧基和羥基“2”條側(cè)鏈，該獨特雙鏈結(jié)構(gòu)不僅能與AT1受體的谷氨酰胺結(jié)合，拮抗其作用，還能與AT1受體上的其他3 個氨基酸位點結(jié)合，即共“4”個結(jié)合位點，產(chǎn)生對AT1受體結(jié)構(gòu)性活性和機械激活的完全抑制作用，即反向激動效應(yīng)。這時，即使高濃度的AngⅡ或者較強的機械牽張也很難將奧美沙坦解離、置換下來?？梢姡瑠W美沙坦可使AT1受體完全失活（“0”激活），從而抑制一系列生物學效應(yīng)。此獨特的作用機制使得奧美沙坦的降壓療效超越其他“6”個ARB,這就是奧美沙坦不同于其他ARB的“2046”密碼（圖1）。
 

    隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)RAAS 中包括AT1 受體、AngⅡ、血管緊張素酶（ACE）等對心血管系統(tǒng)有損傷作用的組成部分，也包括ACE2和Ang（1-7）等具有保護功能的組成成分。研究證實ACE2不僅可降低AngⅡ水平，且可生成舒血管物質(zhì)Ang（1-7）活性多肽，后者通過與細胞膜上的MAS受體結(jié)合發(fā)揮擴張血管的作用。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧美沙坦可升高ACE2、Ang（1-7）和MAS三個保護分子的表達水平，且作用優(yōu)于其他ARB.

    綜上所述，從對RAAS的調(diào)節(jié)作用來看，可以說奧美沙坦不僅僅是簡單的RAAS抑制劑，而且還是很好的調(diào)節(jié)劑。

    早期阻斷心血管事件鏈：奧美沙坦提供更優(yōu)心腦血管保護

    心血管疾病發(fā)生、發(fā)展源于患者整體血管系統(tǒng)的損害及其進展。由高血壓等因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮受損和血管內(nèi)皮功能減退并進一步發(fā)展為動脈硬化及粥樣硬化性疾病，是一系列心腦腎靶器官損害乃至血管事件發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。奧美沙坦能夠在進行降壓治療的同時兼顧血管保護，早期阻斷心血管事件鏈的進展。

    從“炎”治理，抑制內(nèi)皮損傷  有大量臨床數(shù)據(jù)證實，RAAS系統(tǒng)生成的主要活性物質(zhì)AngⅡ具有促炎作用，可促進動脈粥樣硬化、心臟血管重構(gòu)以及心血管并發(fā)癥的發(fā)生。有報道指出，測定血液中炎癥介質(zhì)的含量可協(xié)助推測患者動脈粥樣硬化病變進展的情況。其中，高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平是心血管事件的***危險因素（Circulation 2004, 109:1955）。

    EUTOPIA 研究證實，與非ARB降壓治療相比，在降壓水平一致的情況下，奧美沙坦組于治療6周時即可顯著降低hsCRP（-15.1%;P<0.05）（圖2）、高敏TNF-α（P<0.02）、白細胞介素-6（P<0.05）和單核細胞趨化蛋白-1（P<0.01）水平。
 

    逆轉(zhuǎn)微動脈硬化  高血壓是血管病，患者往往在血壓升高之前就已出現(xiàn)血管功能和結(jié)構(gòu)的改變。因此，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)早期小動脈，尤其是微動脈的硬化和重構(gòu)是有效干預(yù)高血壓進展、預(yù)防靶器官損害的關(guān)鍵。

    VIOS研究證實，奧美沙坦可有效延緩阻力血管微動脈的形態(tài)學變化，逆轉(zhuǎn)微動脈的硬化重構(gòu)。該前瞻性、隨機分組、活性藥物對照研究共納入了50 例1級高血壓患者，平行對照奧美沙坦（20 mg/d）或阿替洛爾（50 mg/d）。經(jīng)1年治療，在保持兩組降壓水平一致的情況下，阿替洛爾組阻力小動脈壁/腔比值治療前后無明顯改變，而奧美沙坦組壁/腔比值顯著降低，恢復(fù)至正常對照水平（11.1%對14.9% ,P<0.01;對照11.0%）（圖3）。
 

    延緩及逆轉(zhuǎn)大動脈硬化和粥樣硬化  大動脈的硬化和粥樣硬化是高血壓血管損害的最重要病理改變，因此，高血壓治療中要關(guān)注降壓藥物能否同時延緩甚至逆轉(zhuǎn)大動脈的硬化及粥樣硬化進展。

    MORE研究對高血壓患者進行了2年的平行對照觀察，顯示奧美沙坦比阿替洛爾更顯著降低頸總動脈的內(nèi)膜中層厚度（IMT），且頸動脈粥樣硬化斑塊體積得到顯著逆轉(zhuǎn)（P<0.0001）。納入247 例高血壓伴冠狀動脈狹窄穩(wěn)定性心絞痛患者的OLIVUS 研究證實，與標準治療組相比，加用奧美沙坦組14 個月時，患者冠狀動脈粥樣硬化進程被顯著延緩，斑塊體積（PAV）降低0.7%（P=0.038），后續(xù)研究（OLIVUS-Ex）證實了4年主要心腦血管不良事件（MACCE）的減少與14 個月時冠脈斑塊體積的逆轉(zhuǎn)顯著相關(guān)（P<0.001），歸因分析顯示，服用奧美沙坦可顯著降低MACCE風險24%[危險比（HR）=0.76,95%可信區(qū)間（CI）：0.45——0.89]（圖4）。
 

    真實世界數(shù)據(jù)闡釋奧美沙坦更多減少心腦血管事件風險

    隨著臨床研究的不斷進步和發(fā)展，人們逐漸認識到隨機對照試驗（RCT）的局限性，并更加關(guān)注降壓獲益的實際效果，這催生了真實世界研究（RWS）的出現(xiàn)。RWS是以計算機技術(shù)為支持前提，將循證醫(yī)學與經(jīng)驗醫(yī)學相結(jié)合的新型研究模式。相較于RCT 的標準化治療，RWS強調(diào)的是更為真實的治療，其對藥物作用于臨床后的效果、可能產(chǎn)生的風險以及治療價值的評估更為準確和可靠。

    奧美沙坦在RCT方面的出色表現(xiàn)，使人們對其RWS 結(jié)果格外關(guān)注，事實上，來自真實世界的證據(jù)對奧美沙坦優(yōu)越的降壓療效、安全性以及成本效益給予了全面證實，驗證了眾多RCT證據(jù)的實用性，進一步夯實了奧美沙坦在降壓治療中的地位。其中，ARB BP-Outcome 研究納入了73012例高血壓患者，隨訪13個月，研究結(jié)果顯示，無論是否給予其他聯(lián)合治療，奧美沙坦的降壓效果均優(yōu)于其他ARB,且更大規(guī)模地應(yīng)用以奧美沙坦為基礎(chǔ)的治療方案將會產(chǎn)生更持續(xù)一致的血壓控制效果；ARB Benefit 研究對118700例高血壓患者進行真實世界治療隨訪約2.5年，結(jié)果顯示，應(yīng)用奧美沙坦較其他ARB更少發(fā)生心腦血管事件（心力衰竭、卒中、心梗、急性缺血性心臟病、心梗及缺血性心臟病相關(guān)手術(shù)）（ 圖5）；ARB BP-Economic研究則顯示，與其他ARB相比，奧美沙坦具有更為優(yōu)越的成本效益和達標率。