1890年世界醫(yī)學大會上，Robert Koch報道制備了可完全治愈豚鼠晚期結(jié)核病的結(jié)核桿菌培養(yǎng)濾液（后稱為舊結(jié)核菌素），但其后用于治療人類結(jié)核病時出現(xiàn)“郭霍氏現(xiàn)象”（“Koch phenomenon”），許多患者臨床表現(xiàn)惡化，少數(shù)患者死亡。當時人們對結(jié)核病的免疫學機制、免疫治療時機和條件選擇還缺乏認識，直到化療藥物的出現(xiàn)人們?nèi)匀晃凑业接行У拿庖咧委煼椒ā；熕幬锏闹委熜Ч?jīng)使人們欣喜若狂，以為從此解決了結(jié)核病的治療問題，甚至提出了世紀之交2000年消滅結(jié)核病的奮斗目標，但事實再一次令人們失望。1980～2000年，結(jié)核病低流行率的西方國家結(jié)核病不但未消滅，反而出現(xiàn)重新抬頭和上升的趨勢。在施行結(jié)核病控制策略后，人們自豪地認為“結(jié)核病是治有辦法，管有措施的疾病”，有效地管理確實極大地提高了結(jié)核病的控制效果，然而經(jīng)過長期的實踐，從耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病流行的嚴峻形勢中，人們發(fā)現(xiàn)，化療和管理還不能解決結(jié)核病治療的全部問題，再次認識到免疫治療的重要性。結(jié)核病的免疫治療再次成為人們研究的熱點。

    關(guān)于結(jié)核病免疫治療研究，基于不同學者對免疫學機制的不同認識，主要集中在以下幾個方面：
    （1）增強Th1型免疫反應(yīng)和抑制Th2型免疫反應(yīng)及抑制B細胞免疫反應(yīng)的免疫調(diào)控因子替代治療；
    （2）分枝桿菌及其提取物的疫苗（包括基因疫苗）治療；
    （3）增強非特異性免疫力的免疫制劑（非分枝桿菌菌苗、中草藥、化學制劑）治療；
    （4）基于卡介苗在結(jié)核病免疫預(yù)防中的肯定作用，原來被認為不能用于結(jié)核病治療的卡介苗，一些學者再次從不同方面和層面進行了該疫苗的免疫治療研究，并且在理論上和臨床應(yīng)用上取得了肯定的進步；
    （5）干細胞免疫重建等。
    時至今日，我們有必要對結(jié)核病基礎(chǔ)和臨床研究情況進行一個小結(jié)，以便少走彎路，取得事半功倍，更加有效且經(jīng)濟的效果。

    一、必須正視近年來結(jié)核病免疫學領(lǐng)域的進步

    在免疫學機制的研究方面，數(shù)十年來大多數(shù)學者熱衷于CD4細胞Th1途徑，該途徑的細胞網(wǎng)絡(luò)學說已較為完整，也確實是結(jié)核病免疫保護的一個重要途徑，但對該途徑的認識方面也確實存在一些誤區(qū)，有的過分夸大其意義，有的過分強調(diào)所謂Th1型細胞因子的作用及其在判斷宿主免疫狀態(tài)方面的價值；近年來，原來被冷淡或被誤解的CD8細胞毒途徑也越來越受到重視，關(guān)于細胞毒途徑在清除靶細胞和其內(nèi)持留菌的作用及細胞毒性因子與抗結(jié)核分枝桿菌相關(guān)性的研究取得了引人矚目的進展；NK細胞途徑也正越來越受關(guān)注；而免疫重建的干細胞治療則是一個全新的領(lǐng)域。

    （一）結(jié)核分枝桿菌感染的特殊性

    結(jié)核分枝桿菌感染宿主后，不僅可被吞噬細胞吞噬、殺滅或抑制，還可在免疫吞噬細胞內(nèi)寄生，這一特殊性決定了結(jié)核病免疫中抗原處理和抗原識別的特殊性。

    （二）針對結(jié)核分枝桿菌的抗原處理和抗原呈遞細胞

    人體免疫的第一個環(huán)節(jié)通過抗原呈遞細胞或靶抗原呈遞細胞來實現(xiàn)。免疫系統(tǒng)中的抗原呈遞細胞是指能夠攝取、加工處理抗原，并通過主要組織相容性復合體（MHC）分子將內(nèi)源性或者外源性抗原肽呈遞于細胞表面，呈遞給T、B淋巴細胞等免疫細胞。專職抗原呈遞細胞有單核-吞噬細胞、樹突狀細胞、B細胞；非專職抗原呈遞細胞有內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、各種上皮及間皮細胞等。被細胞內(nèi)寄生病原感染的靶細胞則是由吞噬細胞轉(zhuǎn)變成的靶抗原呈遞細胞（包括病毒感染的腫瘤細胞）。嗜酸粒細胞也具有抗原呈遞作用。

    結(jié)核病免疫抗原呈遞細胞有兩類。一類為具有免疫活性的單核-吞噬細胞、樹突狀細胞（呈遞外源性抗原的抗原呈遞細胞）。結(jié)核分枝桿菌胞壁成分ManLAM通過其甘露糖帽殘基與樹突狀細胞特異性細胞間黏附分子-3-結(jié)合非整合素分子的結(jié)合，可抑制樹突狀細胞成熟，影響宿主抗結(jié)核免疫應(yīng)答。另一類是被結(jié)核分枝桿菌感染的吞噬細胞，結(jié)核分枝桿菌在吞噬細胞內(nèi)通過形成抗溶酶體膜對抗吞噬細胞的殺滅作用，通過抑制吞噬溶酶體成熟而減弱其殺菌活性，并通過產(chǎn)生TGF-β抑制被感染吞噬細胞凋亡，逃避宿主免疫識別。這時，被感染的吞噬細胞不但沒有殺滅抗原的免疫活性，反而成為庇護結(jié)核分枝桿菌的靶細胞，同時也成為內(nèi)源性抗原呈遞細胞。

    抗原呈遞細胞經(jīng)吞噬、胞飲、吸附或經(jīng)巨噬細胞IgG Fc受體（FcR）、補體受體1（CR1）介導的調(diào)理作用攝入結(jié)核分枝桿菌形成吞噬體，吞噬體與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，抗原在吞噬溶酶體內(nèi)被蛋白水解酶降解為小分子多肽，其中包括免疫原性抗原肽。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-Ⅱ類分子進入高爾基體由分泌小泡攜帶，通過與吞噬溶酶體融合，使抗原肽與小泡內(nèi)MHC-Ⅱ類分子結(jié)合形成抗原肽-MHC-Ⅱ類分子復合抗原。該復合抗原表達于抗原呈遞細胞表面，可被相應(yīng)CD4＋T細胞識別結(jié)合。

    靶細胞抗原又稱內(nèi)源性抗原，是指細胞自身合成的抗原。被結(jié)核分枝桿菌感染的靶細胞與結(jié)核分枝桿菌相互作用，在靶細胞內(nèi)生成內(nèi)源性抗原，被存在于胞質(zhì)中的小分子聚合多肽體（LMP）降解成小分子多肽；小分子多肽與某些蛋白在胞質(zhì)內(nèi)結(jié)合后，經(jīng)抗原肽轉(zhuǎn)運體（TAP）轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，通過加工修飾成為免疫原性抗原肽；抗原肽與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-Ⅰ類分子結(jié)合，形成抗原肽-MHC-Ⅰ類分子復合抗原；后者轉(zhuǎn)入高爾基體再通過分泌小泡將其運送到靶細胞表面，供相應(yīng)CD8＋T細胞識別結(jié)合。

    （三）非特異性免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)細胞

    1. 巨噬細胞：是自然免疫中抵抗結(jié)核分枝桿菌感染的重要免疫細胞。其效應(yīng)作用表現(xiàn)在可吞噬結(jié)核分枝桿菌，其吞噬溶酶體溶解、殺傷或抑制結(jié)核分枝桿菌。其調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在可吸引、募集其他的免疫細胞到達炎癥發(fā)生部位發(fā)揮免疫保護作用。很多物質(zhì)能夠影響巨噬細胞對結(jié)核分枝桿菌的反應(yīng)。阿糖腺苷能提高單核巨噬細胞的數(shù)量、吞噬活性和抗菌作用。谷胱甘肽影響細胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長抑制。巨噬細胞內(nèi)神經(jīng)鞘氨醇激酶（sphingesine kinase）在吞噬過程中發(fā)揮類似鈣離子信號驅(qū)動器作用，三磷酸磷脂酰肌醇（PI3P）是細胞膜上一種調(diào)節(jié)運輸?shù)闹?，與溶酶體獲取吞噬泡相關(guān)。結(jié)核分枝桿菌可抑制巨噬細胞內(nèi)神經(jīng)鞘氨醇激酶或水解PI3P而抑制吞噬溶酶體的成熟。吞噬作用和吞噬溶酶體的生物發(fā)生學代表了基本的生物過程，這些過程對于維護自身組織發(fā)育的同一性、清除入侵的病原微生物和抗原呈遞非常重要。巨噬細胞在結(jié)核分枝桿菌和其他細胞因子的刺激下，能夠產(chǎn)生很多與抗結(jié)核免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)相關(guān)的細胞因子如IFN-γ、TNF-α和IL-23；也產(chǎn)生抑制性細胞因子如IL-6、IL-10。IL-6能刺激早期IFN-γ的產(chǎn)生，也可以抑制正常巨噬細胞對IFN-γ的反應(yīng)性。巨噬細胞的不均一性可能是決定機體免疫反應(yīng)和細胞內(nèi)病原感染性疾病轉(zhuǎn)歸的重要因素之一。

    2. NK細胞：是參與對細胞內(nèi)病原體免疫的重要成員。NK細胞在結(jié)核病的早期階段就被激活，并且是產(chǎn)生IFN-γ和穿孔素的重要細胞，具有溶解靶細胞功能。NK細胞還可通過激活CD8 細胞產(chǎn)生IFN-γ，裂解被感染細胞，把自然免疫和獲得性免疫聯(lián)系起來。然而，有研究表明，在結(jié)核分枝桿菌感染晚期階段NK細胞對機體起不到保護作用，甚至會產(chǎn)生有害作用。

    3. 中性粒細胞：結(jié)核分枝桿菌感染后，中性粒細胞的趨化作用增強，并且在結(jié)核結(jié)節(jié)中聚集。中性粒細胞是首先到達結(jié)核分枝桿菌復制場所的免疫細胞，能殺死結(jié)核分枝桿菌，但中性粒細胞過多會導致病理性組織損傷加重。

    （四）獲得性免疫記憶、調(diào)節(jié)和效應(yīng)細胞

    近期研究表明，記憶性T細胞包括中樞記憶性T細胞（TCM）和外周記憶性T細胞（TEM）2個亞群[20,34]。TCM表達CC趨化因子受體7（CCR7）和L-選擇素（CD62L）；TEM丟失了CCR7，主要表達向炎癥部位遷移的趨化因子，并且CD62L的表達也是異質(zhì)的。TCM發(fā)揮反應(yīng)性記憶功能，其歸巢到次級淋巴器官的T細胞區(qū)，幾乎沒有效應(yīng)功能，但能穩(wěn)定地增殖并在抗原刺激下分化為效應(yīng)細胞。與天然的T細胞相比，TCM對抗原刺激高度敏感，對共刺激信號依賴減弱，并上調(diào)表達血漿可溶性白細胞表面分化抗原40配體（CD40L），對樹突狀細胞和B細胞有更有效的刺激反饋。在TCR信號傳導后，TCM主要產(chǎn)生IL-2，但增殖后，它們分化為效應(yīng)細胞并產(chǎn)生大量的IFN-γ或IL-4。TEM介導保護性記憶，其遷移到外周炎癥部位并發(fā)揮效應(yīng)功能。與TCM相比，TEM能快速地執(zhí)行效應(yīng)功能，如CD8＋TEM就帶有大量的顆粒酶。在抗原的刺激下，CD4＋TEM和CD8＋TEM都能快速產(chǎn)生IFN-γ、IL-4和IL-5等。一些表達淋巴細胞共同抗原（CD45）異構(gòu)體CD45RA的CD8＋TEM還帶有大量的穿孔素。

    抗結(jié)核免疫中，獲得性免疫記憶和調(diào)節(jié)細胞主要為T細胞，包括CD4＋T細胞、CD8＋T細胞和CD4＋CD8＋雙陽T細胞。外周血中TCM和TEM在CD4和CD8中的相對比例是變化的，TCM主要在CD4亞群，TEM主要在CD8亞群；但在組織中TCM和TEM顯示了不同的分布模式，TCM主要分布在淋巴結(jié)合扁桃體，TEM主要分布在肺、肝和腸。分布在非淋巴組織中的CD8 T細胞在體外具有直接殺傷活性，分布在脾臟的卻沒有直接殺傷活性。

    近期研究報道NK細胞也有免疫記憶功能。目前認為B細胞途徑與抗結(jié)核保護性免疫無相關(guān)性，也有學者認為與結(jié)核病的病理性損傷存在相關(guān)性，但B細胞產(chǎn)生的IL-12與T細胞免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。

    抗結(jié)核免疫效應(yīng)細胞主要為單核-吞噬細胞、CD8＋T細胞、CD4＋CD8＋雙陽T細胞和NK細胞等。

    （五）參與免疫調(diào)節(jié)的細胞因子

    細胞因子通常分為五大類：
    （1）天然免疫相關(guān)效應(yīng)因子如INF-α/β、TNF、IL-1、IL-6等；
    （2）淋巴細胞活化、生長、分化相關(guān)調(diào)節(jié)因子如IL-2、IL-4、TGF-β、IL-9、IL-10、IL-12等；
    （3）炎癥反應(yīng)激活因子如IFN-γ、LT、MIF等；
    （4）未成熟免疫細胞生長、分化相關(guān)刺激因子如IL-3、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-7等；
    （5）細胞毒性細胞因子如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等。
    以上細胞因子大多不具有直接殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用。

    在整個免疫反應(yīng)鏈中，以上細胞因子都或多或少或者直接或間接地發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)作用，但當前大多數(shù)學者所關(guān)注的參與結(jié)核病免疫調(diào)節(jié)的細胞因子主要為（2）、（3）、（4）類細胞因子。IFN-γ只是一種炎癥反應(yīng)的激活因子，并不是炎癥反應(yīng)越強對人體的免疫保護就越強，往往是過強的炎癥反應(yīng)會導致人體更大的組織病理學損傷，過分地強調(diào)IFN-γ在抗結(jié)核保護反應(yīng)中的作用是不妥當?shù)?，把IFN-γ作為Th1型細胞免疫反應(yīng)的標志性分子也值得商榷。

    （六）參與抗結(jié)核分枝桿菌的效應(yīng)因子

    主要包括天然免疫相關(guān)的效應(yīng)因子如INF-α/β、TNF、IL-1、IL-6等，與細胞毒性作用有關(guān)的細胞因子如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等。其中只有顆粒溶素能直接殺滅結(jié)核分枝桿菌[35,37-38]。

    （七）免疫反應(yīng)終結(jié)效應(yīng)點簡單明確

    關(guān)于結(jié)核病免疫治療研究的文獻非常多，免疫實現(xiàn)途徑的相關(guān)細胞和細胞因子亦非常多，但實現(xiàn)免疫目標的終結(jié)效應(yīng)點卻簡單明確。Th1途徑最終通過增強吞噬細胞對結(jié)核分枝桿菌的吞噬、殺菌效果來實現(xiàn)免疫目標；細胞毒途徑通過對靶細胞的清除和顆粒溶素對結(jié)核分枝桿菌的殺滅來實現(xiàn)免疫效果；并且在實現(xiàn)上述兩個目標的同時應(yīng)盡量減少可能伴隨的組織病理學損傷副效應(yīng)。

    二、當前存在的免疫治療途徑和方法

    （一）因子替代治療

    免疫因子替代治療被許多學者認為是具有抗結(jié)核特異性的方法。包括如下幾方面。

    1. 增強Th1型免疫反應(yīng)的細胞因子替代治療：目前一些研究報道IFN-γ、IL-2、IL-12等細胞因子對結(jié)核病有免疫治療作用。IL-2能促進結(jié)核抗原特異性T細胞克隆的增殖活化，促使T細胞分泌IFN-γ，活化NK細胞和巨噬細胞，增強巨噬細胞殺滅結(jié)核菌的能力。IFN-γ可使巨噬細胞活化，產(chǎn)生NO，抑制或殺滅結(jié)核菌。IL-2或IFN-γ聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療難治性肺結(jié)核或耐多藥結(jié)核病，可促使癥狀改善，痰菌陰轉(zhuǎn)，病灶吸收。IL-12能促進NK細胞和T細胞的增殖及殺傷作用，促進細胞因子的分泌，誘導Th1型的免疫應(yīng)答，促進IFN-γ的分泌，但應(yīng)用大劑量IL-12治療結(jié)核病其毒副作用較大。如果對類風濕病患者進行抗TNF-α治療，易造成結(jié)核病復發(fā)。但細胞因子具有半衰期短、費用高的缺點，IFN-γ還可能產(chǎn)生發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞、頭痛等副作用，其“雙刃劍”作用不應(yīng)被忽視更不應(yīng)被掩蓋。

    2. 抑制Th2型免疫反應(yīng)的細胞因子替代治療：如IL-7等。IL-7可激活巨噬細胞發(fā)揮殺菌作用，可誘導Th1型的免疫應(yīng)答，促進IFN-γ的分泌，抑制Th2型的免疫應(yīng)答。

    3. 細胞毒性細胞分子：已有不少學者證實穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素在結(jié)核病免疫中的作用，細胞毒性分子參與至少三條細胞毒性免疫途徑：
    （1）促進靶細胞凋亡的穿孔素-顆粒酶途徑；
    （2）促進靶細胞溶解的獨立穿孔素途徑、獨立顆粒溶素途徑；
    （3）直接殺滅靶細胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌的穿孔素-顆粒溶素途徑。顆粒溶素在穿孔素引導下進入靶細胞，殺滅細胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌，有可能恢復吞噬細胞活性，減少組織損傷。其臨床應(yīng)用的可能性還有待進一步研究。

    4. 增強非特異性免疫的細胞因子替代治療：有研究顯示，轉(zhuǎn)移因子可提高T淋巴細胞活性，增強細胞免疫功能，協(xié)同化療藥物清除和殺滅結(jié)核菌，從而顯著提高治愈率，降低復發(fā)率。胸腺肽或胸腺因子D能誘導和促進T淋巴細胞的分化、增殖和成熟，增強巨噬細胞的吞噬功能，提高NK細胞的活力，提高IL-2及其受體的表達水平，增強外周血單核細胞IFN-γ的產(chǎn)生，增強血清中超氧化物歧化酶的活性，具有調(diào)節(jié)和增強細胞免疫和體液免疫功能的作用。胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病，可改善癥狀，促進痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收，無明顯的毒副反應(yīng)。保爾佳（polyerga，PLG）是從動物脾臟中提取的低分子活性肽類物質(zhì)，能激活免疫系統(tǒng)，促使IL-2、IFN-γ釋放，增加T細胞活化并刺激細胞分裂抑制素增加，提高機體免疫力，可用于結(jié)核病的輔助治療。肺活素（PS）是肺細胞活性因子，可以促進肺巨噬細胞吞噬功能，促進IL-2、IL-1的產(chǎn)生，提高細胞免疫功能，促進結(jié)核病的治愈和好轉(zhuǎn)。GM-CSF促使造血細胞分化成粒細胞和巨噬細胞，可用于白細胞減少的結(jié)核病患者的輔助治療。關(guān)于使用高劑量的免疫球蛋白作為結(jié)核病的免疫治療，有兩種截然相反的結(jié)果報道。一種報道認為有利于痰菌陰轉(zhuǎn)并提高臨床治療效果，另一種報道則認為不利于痰菌陰轉(zhuǎn)并加重病理損害。

    （二）非特異性免疫治療

    1. 非分枝桿菌菌苗治療：主要是非特異性增強吞噬細胞活性。

    2. 中草藥免疫治療：主要是非特異性調(diào)整人體免疫功能，黃芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等能促進IL-2、IL-3、IFN-γ等細胞因子的分泌，明顯地提高機體的細胞免疫和體液免疫功能。中草藥免疫治療的同時也包括對人體神經(jīng)系統(tǒng)、體液系統(tǒng)、代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)。其中部分中藥對結(jié)核分枝桿菌具有一定的抑菌效果。

    3. 化學藥物免疫佐劑的應(yīng)用：免疫佐劑在以體液免疫為主的疾病治療中取得了肯定的效果。也有少數(shù)報道免疫佐劑可增強結(jié)核病的治療效果。實際上，在以細胞免疫為主的疾病中，免疫佐劑的免疫增強效果不及其對炎癥反應(yīng)的增強效果。

    （三）疫苗治療

    1. 卡介苗免疫治療：應(yīng)注意免疫治療時機的選擇，單獨使用或過早使用可能加重病理性損傷，但在有效化療1個月后再與化療藥物同時使用是安全的。對Th1免疫途徑和細胞毒免疫途徑均有增強作用，尤其對細胞毒免疫途徑的增強作用明顯?？商岣呓Y(jié)核病臨床治療效果和細菌學治愈率，降低5年遠期復發(fā)率，降低耐多藥結(jié)核病發(fā)生率。

    2. 其他分枝桿菌免疫治療：包括恥垢分枝桿菌菌苗、草分枝桿菌制劑（商品名烏體林斯，utilin′s）等，均對增強Th1型免疫和提高結(jié)核病臨床效果有較好的作用。

    3. 滅活菌苗或分枝桿菌提取物疫苗治療：包括母牛分枝桿菌菌苗（微卡菌苗）、卡介苗多糖核酸注射液（商品名斯奇康）等。促進單核-巨噬細胞系統(tǒng)增生，增強巨噬細胞吞噬與消化能力，提高機體巨噬細胞產(chǎn)生NO、H2O2的能力，顯著增強機體內(nèi)T淋巴細胞和自然殺傷細胞功能，激活T細胞釋放各種淋巴因子，提高IL-2、IL-2受體的表達和IFN-γ的誘生水平，與化療聯(lián)用能使結(jié)核病患者體重增加，加快痰菌陰轉(zhuǎn)，病灶吸收及空洞縮小、閉合的速度，縮短短程化療療程，提高了聯(lián)合化療的療效。

    4. 基因疫苗治療：DNA疫苗在細胞內(nèi)表達的內(nèi)源性抗原，不僅能誘導體液免疫和Th1型細胞免疫應(yīng)答，還能誘導特異性細胞毒淋巴細胞應(yīng)答，這對于巨噬細胞內(nèi)寄生的分枝桿菌疾病更有意義。DNA疫苗免疫后可能產(chǎn)生兩種不同的免疫激活，一方面可能誘導免疫保護，另一方面可能誘導免疫損害。自1999年Lowrie等首次在《Nature》上報道應(yīng)用DNA疫苗治療小鼠結(jié)核病的研究結(jié)果以來，已發(fā)現(xiàn)多種結(jié)核分枝桿菌DNA疫苗具有較好的輔助治療效果，如hsp65、hsp70、Ag85A、Ag85B和MPT64 DNA疫苗等均可誘導產(chǎn)生高水平的IFN-γ和低水平的IL-4，免疫小鼠肺、脾菌落計數(shù)顯著低于對照組。在常規(guī)化療殺死了大部分結(jié)核分枝桿菌后，DNA疫苗能夠使體內(nèi)殘余的菌數(shù)顯著減少。此外，Ag85A DNA疫苗可使小鼠對Ag85A蛋白的IFN-γ反應(yīng)增高，可有效地預(yù)防結(jié)核分枝桿菌的再激活。證明結(jié)核桿菌DNA疫苗與常規(guī)化療相結(jié)合不僅可提高機體免疫力，并可有效抑制結(jié)核桿菌的再激活，提高化療效果，縮短療程，從而為結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病的治療開辟新途徑。雖然DNA疫苗在體內(nèi)表達的微量抗原蛋白能夠激發(fā)個體的免疫反應(yīng)，但很多情況下其強度仍弱于活疫苗，一方面是由于疫苗DNA的轉(zhuǎn)化效率有限，同時也因為DNA疫苗在宿主體內(nèi)不能像活疫苗那樣自我復制。

    （四）免疫重建

    免疫重建是一個通過自體干細胞移植技術(shù)將自身可塑性免疫原始細胞輸入體內(nèi)，補充免疫細胞，恢復或增強患者細胞免疫功能的免疫治療方法。已有研究表明，在難治性、耐藥性結(jié)核病化療中聯(lián)合應(yīng)用干細胞治療，可改善臨床癥狀，使痰菌陰轉(zhuǎn)，病灶吸收，空洞閉合，可能是一種有效的肺結(jié)核病的治療新方法。

    還有一些其他的免疫治療方法，在此不一一贅述。

    三、不同免疫治療途徑和方法的臨床研究實際效果需要進一步的客觀評價

    結(jié)核病免疫治療研究報道較多，所報道的免疫制劑種類也較多，大多報道有增強抗結(jié)核保護性免疫力和提高結(jié)核病臨床治療效果的作用。但這些研究設(shè)計的合理性差別較大，使用的考核指標相差較大，特別是使用某些細胞因子如IFN-γ作為考核指標，其意義的不確定性也較大。雖然各類結(jié)核病免疫治療方法的研究報道很多，但這些研究大多局限于短期療效考核，有2年以上療效考核的報道極少，有5年以上療效考核的報道就更少；多中心研究少，現(xiàn)有多中心研究的療效考核也只是短期的療效考核。所以，以上研究大多數(shù)不能說明其對結(jié)核病的根治效果，不能說明其防止結(jié)核病遠期復發(fā)的確切效果。需要有多中心、長療程的研究報道進一步闡明以上研究的確實結(jié)果。

    四、建議

    開展結(jié)核病免疫治療研究既是時代的需要，也是社會發(fā)展的需要?？偨Y(jié)過去，今后的研究工作要注意以下方面。

    1. 需要尋求既增強Th1型免疫力又增強細胞毒途徑免疫力的免疫治療劑：綜上所述，結(jié)核病細胞免疫學中有抗原呈遞細胞和靶抗原呈遞細胞兩種抗原呈遞途徑，并且兩者之間不能互相替代。雖然免疫學調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)錯綜復雜，但免疫效應(yīng)終點環(huán)節(jié)簡單明確。Th1免疫途徑和細胞毒免疫途徑互相補充、互相影響，但卻不能互相替代。Th1型免疫途徑終點環(huán)節(jié)是增強吞噬細胞吞噬和殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用，這是抵抗結(jié)核免疫的重要方面，但卻不具有清除靶細胞和持留菌的能力；細胞毒免疫途徑終點環(huán)節(jié)是促進靶細胞凋亡、壞死或通過穿孔素-顆粒溶素途徑殺滅靶細胞內(nèi)外結(jié)核分枝桿菌，有清除靶細胞和持留菌的能力，但也不能替代吞噬細胞吞噬和殺滅結(jié)核分枝桿菌的功能。所以，我們需要尋求滿足兩方面要求的免疫治療劑。

    2. 需要進一步選擇適合于免疫治療效果考核的細胞因子：細胞因子眾多，但就其免疫調(diào)節(jié)效果，大多是既增強免疫保護反應(yīng)同時也增強炎癥反應(yīng)或病理損傷，或是既抑制炎癥反應(yīng)或病理損傷同時也抑制免疫保護反應(yīng)。只增強特異性的抗結(jié)核保護性免疫反應(yīng)而不加強非特異性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)性細胞因子確實還沒有找到。盡管許多研究報道將Th1型細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用闡述得淋漓盡致，但當把這些細胞因子用于結(jié)核病的免疫治療時卻不能忽視其“雙刃劍”的效果。目前還發(fā)現(xiàn)顆粒溶素能夠直接殺滅結(jié)核分枝桿菌；穿孔素-顆粒溶素途徑能直接殺滅靶細胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，有可能減少靶細胞壞死和減少組織病理性損傷。鑒于3條細胞毒途徑均有穿孔素的參與，應(yīng)當考慮將穿孔素作為免疫治療效果考核參數(shù)的可能性。

    3. 結(jié)核分枝桿菌致病原和免疫原都是復雜的：其涉及的基因決定簇不是1個而是多個甚至很多個，人們對這方面的認識仍然非常貧乏，認清這些致病原和免疫原，是研究出更好的免疫治療劑的基礎(chǔ)。既增強抗結(jié)核保護性免疫又不增強非特異性炎癥反應(yīng)或不增強病理性損傷的基因疫苗的研究還有很長的路要走。在已經(jīng)問世的抗結(jié)核病疫苗中，還沒有哪一種疫苗能達到卡介苗同樣效果，更不用說超過卡介苗。因此，在比卡介苗更好的疫苗問世之前，在開展新疫苗研究同時，不要忘了充分應(yīng)用好卡介苗。

    4. 正確認識免疫治療的副反應(yīng)：活菌苗、滅活菌苗、細菌代謝產(chǎn)物、各類細胞因子對于接受免疫治療的患者來說都是異體蛋白，從理論上說，任何異體蛋白的使用都有發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的可能性，而且分子量越大發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的可能性越大，種屬差異越大發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的可能性也越大。要找到?jīng)]有不良反應(yīng)的抗結(jié)核疫苗幾乎是不可能的，尋找不良反應(yīng)小的疫苗是我們的努力方向。關(guān)于卡介苗的免疫效果和不良反應(yīng)的評價，國內(nèi)外不同學者的報道相差很大，國內(nèi)尚缺乏大樣本調(diào)查獲得的確切數(shù)據(jù)，把國外數(shù)據(jù)當作國內(nèi)現(xiàn)象、把甲地結(jié)果當作乙地結(jié)果、把個人遇上的少數(shù)現(xiàn)象當作普遍現(xiàn)象都是不科學的。開展國內(nèi)卡介苗免疫效果和不良反應(yīng)調(diào)查是必要的，正確評價卡介苗對于尋找新疫苗也是必要的。

    5. 應(yīng)當重視免疫治療的時機選擇：國內(nèi)卡介苗通過對結(jié)核病免疫治療的研究提出了免疫治療時機選擇的重要性，同一種疫苗在不同的時機使用，有可能產(chǎn)生完全相反的結(jié)果，一種是誘導抗結(jié)核保護性免疫，而另一種則可能是加重病理性損傷?，F(xiàn)有任何抗結(jié)核疫苗的使用都可能存在這一“雙刃劍”問題。選擇時機，就是避開疾病變態(tài)反應(yīng)的高峰期，選擇可能增強保護性免疫的誘導期進行免疫治療，以期達到盡可能減弱炎癥損傷反應(yīng)同時盡可能增強保護性免疫反應(yīng)的效果，這一點非常重要，務(wù)必引起學術(shù)界和臨床醫(yī)生的重視。

    6. 免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用的必要性：結(jié)核病化療和免疫治療不能互相替代，至少在目前還沒有發(fā)現(xiàn)兩種方法之間可以互相替代。（重新審視結(jié)核病免疫治療研究的方向和方法 雷建平）