誘導(dǎo)療法(inductiontherapy)是指在移植術(shù)前和術(shù)中或術(shù)后即刻給予生物制劑治療,目的是降低或調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞在移植物進(jìn)入體內(nèi)后對(duì)異基因抗原呈遞的免疫應(yīng)答,達(dá)到預(yù)防急性排斥反應(yīng)、增強(qiáng)免疫抑制的目的。
器官移植術(shù)后早期應(yīng)用環(huán)抱素或普樂(lè)可復(fù)、酶酚酸脂或硫哇嘿吟以及大劑量皮質(zhì)激素,用于誘導(dǎo)免疫抑制狀態(tài),預(yù)防和治療急性排斥反應(yīng),為常規(guī)免疫誘導(dǎo)療法。在此基礎(chǔ)上,加用各種抗淋巴細(xì)胞球蛋白單克隆抗體或多克隆抗體以增強(qiáng)免疫誘導(dǎo)效果一般3-7天,稱為抗體免疫誘導(dǎo)療法,目前所稱的移植誘導(dǎo)療法通常是指抗體誘導(dǎo)療法。
近年來(lái)抗體誘導(dǎo)療法的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,2009年美國(guó)腎移植數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告顯示,83%腎移植受者接受誘導(dǎo)療法。隨著生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,用于誘導(dǎo)治療的生物制劑經(jīng)歷了3個(gè)不同時(shí)期。目前除了預(yù)防急性排斥反應(yīng)、增強(qiáng)免疫抑制,誘導(dǎo)療法還作為免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用中的一部分,旨在減少維持期的藥物劑量和毒副作用。現(xiàn)在臨床批準(zhǔn)使用的誘導(dǎo)治療制劑包括了以抗淋巴細(xì)胞球蛋白為代表的多克隆抗體、以抗CD3+T淋巴細(xì)胞單克隆抗體和IL-2受體阻斷劑為代表的單克隆抗體,還有一些進(jìn)入移植臨床試驗(yàn)階段的制劑,如抗CD20單克隆抗體和抗CD52單克隆抗體等。
《KDIGO臨床實(shí)踐指南:腎移植受者的診治》推薦在腎移植術(shù)前或術(shù)中即開(kāi)始進(jìn)行聯(lián)合免疫抑制誘導(dǎo)治療,將其列入初始免疫抑制方案的一個(gè)組成部分,并推薦IL-2受體拮抗劑作為免疫抑制誘導(dǎo)治療的一線用藥。建議對(duì)具有高免疫風(fēng)險(xiǎn)的腎移植受者采用淋巴細(xì)胞清除性藥物替代IL-2受體拮抗劑作為免疫抑制誘導(dǎo)治療用藥。在什么情況下需要使用免疫抑制誘導(dǎo)治療是目前爭(zhēng)論較多的問(wèn)題。對(duì)存在高危或高致敏因素的患者(例如高群體反應(yīng)性抗體水平、再次移植、移植腎功能延遲恢復(fù)等使用誘導(dǎo)治療的必要性已達(dá)成共識(shí),但對(duì)無(wú)此類情況者是否應(yīng)用、如何使用則認(rèn)識(shí)不一。由于腎源緊缺,等待時(shí)間長(zhǎng),臨床上較多使用不匹配供腎和邊緣供腎,加上經(jīng)濟(jì)條件限制,最終導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生率高和移植效果差,這些情況使得誘導(dǎo)治療的重要性充分顯現(xiàn)。低?;颊呤褂每谷诵叵倜庖咔虻埃╝nti2thymocyteglobulin,ATG)與IL22受體單克隆抗體的效果相當(dāng);這兩種藥物的不良反應(yīng)各有不同,但并無(wú)明顯的優(yōu)劣之分,應(yīng)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行選擇。對(duì)首次接受腎移植的低危受者,所有活體親屬供腎移植或有預(yù)期需要推遲甚至減少使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor,CNI)者,選用IL-2受體單克隆抗體比較合適;對(duì)于高致敏患者(高群體反應(yīng)性抗體、高供者特異性抗體或再次移植),HLA錯(cuò)配,接受的腎臟有可能發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)(如接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供腎和/或冷缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)),特別是有計(jì)劃準(zhǔn)備推遲使用CNI者,則選用ATG;對(duì)于老年患者、嚴(yán)重心肺疾病或有惡性腫瘤病史者,選用IL-2受體單克隆抗體要優(yōu)于ATG。經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用證明,抗體誘導(dǎo)治療可減少30%~40%腎移植后早期急性排斥反應(yīng)。我單位有約80%首次尸腎移植受者使用誘導(dǎo)治療,并將其作為初始免疫抑制方案的一個(gè)組成部分。對(duì)具有高免疫風(fēng)險(xiǎn)的腎移植受者采用淋巴細(xì)胞清除性藥物替代IL-2受體拮抗劑作為免疫抑制誘導(dǎo)治療的用藥。目前這一方法之所以未能作為常規(guī)治療而在臨床獲得普遍應(yīng)用,是因?yàn)樯袩o(wú)大樣本研究證實(shí)它對(duì)腎移植受者和移植腎存活的效果。
我國(guó)2010年版《臨床診療指南———器官移植學(xué)分冊(cè)》明確了誘導(dǎo)療法的應(yīng)用原則和誘導(dǎo)抗體選擇原則。同時(shí)提出,除了藥物,能降低受者T淋巴細(xì)胞對(duì)異基因抗原識(shí)別過(guò)程導(dǎo)致的免疫應(yīng)答反應(yīng)、最大限度地降低臨床排斥反應(yīng)所采取的手段,都可以作為誘導(dǎo)治療。指南中對(duì)誘導(dǎo)療法的使用原則推薦如下:
(1)應(yīng)用誘導(dǎo)療法的原則:所有腎移植受者均可考慮使用誘導(dǎo)療法預(yù)防急性排斥反應(yīng)。在首先保證安全的原則基礎(chǔ)上,下列情況推薦誘導(dǎo)療法:
①存在高免疫學(xué)危險(xiǎn)因素的受者,包括高群體反應(yīng)性抗體、組織配型錯(cuò)配率高、免疫系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的腎功能衰竭、再次或多次移植;
②受者有伴隨癥時(shí),如肝臟疾病、糖尿病等,需要減少常規(guī)免疫抑制劑使用劑量;
③發(fā)生排斥反應(yīng)耐受性差的特殊受者群體,如兒童、高齡受者;
④各種原因需要降低常規(guī)免疫抑制劑劑量的受者,以及準(zhǔn)備采用早期撤除激素方案者;
⑤接受邊緣供腎者,如高齡供腎、冷缺血和熱缺血時(shí)間長(zhǎng)供腎者;
⑥接受腦死亡供腎者。
(2)選擇誘導(dǎo)療法抗體的原則:單抗及多抗均可選做誘導(dǎo)療法藥物。基本原則如下:
①無(wú)論選擇何種抗體誘導(dǎo)療法,必須首先保證受者醫(yī)療安全,并嚴(yán)格按照使用說(shuō)明,不存在禁忌證和可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的并發(fā)癥;
②誘導(dǎo)療法以受者術(shù)后提供安全、平穩(wěn)的治療環(huán)境為目的,以患者的良好耐受為原則。因此,應(yīng)選擇有效、安全的誘導(dǎo)療法藥物,尤其對(duì)特殊人群如老人、兒童以及伴有糖尿病、骨髓抑制、心腦血管病等特殊并發(fā)癥的受者,選擇副作用小、治療經(jīng)過(guò)溫和、特異性強(qiáng)的制劑,如抗CD3+T淋巴細(xì)胞單抗;
③存在免疫高危因素時(shí),應(yīng)選擇有利于控制危險(xiǎn)因素的多抗;
④抗+T淋巴細(xì)胞單抗的首次使用綜合征可能十分強(qiáng)烈,因此不推薦作為誘導(dǎo)療法。
抗體類藥物的誘導(dǎo)療法已經(jīng)成為器官移植后免疫抑制方案中重要的組成部分,但誘導(dǎo)療法同時(shí)也是一把雙刃劍。因此,使用誘導(dǎo)療法應(yīng)嚴(yán)格遵守適應(yīng)癥和禁忌證的篩選原則,防止免疫抑制過(guò)度導(dǎo)致的后果。國(guó)外大樣本臨床調(diào)查表明,傳統(tǒng)的抗體免疫誘導(dǎo)治療可提高移植后淋巴細(xì)胞增殖紊亂綜合(PosttransplantLymphoproiferativeDisortier,PTLD)的發(fā)生率。PTLD的發(fā)生率常與過(guò)度免疫抑制有關(guān)。接受誘導(dǎo)療法后,應(yīng)采取積極措施避免誘導(dǎo)療法的弊端,如積極預(yù)防感染,并進(jìn)行淋巴細(xì)胞增生狀態(tài)的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè),警惕惡性淋巴細(xì)胞增生的發(fā)生。同時(shí)應(yīng)考慮醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值,對(duì)非排斥反應(yīng)高?;颊撸拗茟?yīng)用生物制劑誘導(dǎo)治療;對(duì)低危人群如經(jīng)濟(jì)困難者盡可能減少誘導(dǎo)治療用藥,盡量減少患者不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
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