妊娠期高血壓疾病是一種妊娠期特有的疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期、妊娠期合并慢性高血壓，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒圍產(chǎn)期死亡的主要原因。子癇前期，也稱先兆子癇，是妊娠期高血壓和大量蛋白尿的最主要病因，影響了全世界至少5% 的孕婦。全世界范圍內(nèi)與子癇前期有關(guān)的圍產(chǎn)期和新生兒死亡率達(dá)到10%。

    子癇前期的臨床特征是妊娠20 周后出現(xiàn)高血壓、水腫、大量蛋白尿和腎功能不全， 并隨著孕月的增加而逐漸加重，其蛋白尿通常在妊娠30～32 周出現(xiàn)， 少數(shù)患者可在妊娠20～24 周出現(xiàn)， 絕大部分在分娩后3 個(gè)月內(nèi)消失， 少數(shù)到6 個(gè)月才能轉(zhuǎn)陰。子癇前期所致腎臟損害，稱為子癇前期腎病。2001 年Williams 將蛋白尿作為子癇前期診斷的必要條件之一， 說(shuō)明腎損害的普遍性。蛋白尿是評(píng)價(jià)子癇前期腎病較客觀的指標(biāo)， 反應(yīng)腎臟功能受損程度并與病情嚴(yán)重性成正相關(guān)。

    子癇前期是一種累及全身多系統(tǒng)的、復(fù)雜的臨床綜合征，腎臟是其器官損傷的主要靶器官之一，主要表現(xiàn)為腎血漿流量減少（RPF），腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）降低和大量蛋白尿。特征性腎損害的光鏡改變表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞彌慢性增生、腫脹， 細(xì)胞核明顯增大，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，顆粒和纖維狀結(jié)構(gòu)增多，部分內(nèi)皮細(xì)胞有空泡形成，內(nèi)皮細(xì)胞下間隙、基底膜內(nèi)疏松層增寬，并可見階段性系膜插入。電鏡下觀察其腎病超微病理改變的核心是內(nèi)皮細(xì)胞病，可伴有系膜增生、基底膜增厚、局灶階段性腎小球硬化及膜增生性腎小球腎炎改變。部分上皮細(xì)胞空泡變性，足細(xì)胞足突階段性融合、部分脫落。

    子癇前期腎病的典型表現(xiàn)為腎小球內(nèi)皮增生，然而，通過(guò)觀察有妊娠高血壓而無(wú)蛋白尿的婦女和健康妊娠婦女，發(fā)現(xiàn)也存在著由輕到重不同程度的內(nèi)皮增生，因此，子癇前期患者腎功能改變可能是由于一種不同于腎小球內(nèi)皮組織的濾過(guò)屏障組分的改變所致，推測(cè)子癇前期患者蛋白尿的產(chǎn)生可能是由于足細(xì)胞的直接損傷所引起。

    雖然RAS 在正常妊娠中的作用并不清楚，但是已有證據(jù)表明RAS 的異常調(diào)節(jié)在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中起作用，子癇前期患者循環(huán)RAS 的許多組分表達(dá)下調(diào)，包括AngⅠ、AngⅡ、Ang-（1-7） 和血漿腎素活性。研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠者雖然循環(huán) RAS 所有組分均表達(dá)上調(diào)，但仍然能夠抵抗Ang Ⅱ的升壓效應(yīng)，使孕婦血壓維持在正常范圍甚至略低水平。這可能是由于血漿Ang-（1-7） 水平升高和尿液Ang-（1-7） 的排泄率增加所致，Ang-（1-7） 是Ang Ⅱ 的有效負(fù)性調(diào)節(jié)劑，能夠?qū)笰ng Ⅱ 的縮血管效應(yīng)。但在妊娠期高血壓和子癇前期的胎盤中RAS 表達(dá)上調(diào)，這也是子癇前期中AT1 介導(dǎo)的信號(hào)激活的證據(jù)。正常妊娠者外周血腎素、血管緊張素原（AGT）和醛固酮均增加，而在子癇前期患者的血漿腎素活性和醛固酮相對(duì)受到抑制，表明腎上腺對(duì)Ang Ⅱ的敏感性增加。由此可見，RAS 在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中起著重要的復(fù)雜調(diào)節(jié)作用。

    目前研究還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性的血管生成因子VEGF 及其拮抗因子sFlt-1 可能在子癇前期發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。子癇前期患者增加的sFlt-1 與減少的游離VEGF 和PlGF 有關(guān)。sFlt-1 是一種分泌型蛋白，是VEGF 受體Flt1 的剪接變異體，它缺乏膜結(jié)合受體的跨膜域和胞漿區(qū)，在血液循環(huán)中是VEGF 和胎盤生長(zhǎng)因子（Placental growth factor, PlGF）的拮抗劑， sFlt-1 通過(guò)與VEGF 和PlGF 相結(jié)合而阻止它們與其內(nèi)源性受體的相互作用。PIGF 是VEGF 家族成員，主要由胎盤合成，僅能特異地與Flt-1 結(jié)合，且能顯著增強(qiáng)VEGF 的生物學(xué)活性。

    我們課題組的研究發(fā)現(xiàn)：子癇前期小鼠腎臟AII/AT1 的表達(dá)下調(diào)；降低的Ang-（1-7） 和下調(diào)的腎臟局部RAS 組分可能促進(jìn)了子癇前期腎病患者足細(xì)胞的損傷、脫落，從而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生；VEGF、PIGF 及其拮抗因子sFlt-1 的異常調(diào)節(jié)可能是導(dǎo)致子癇前期足細(xì)胞損傷和蛋白尿的發(fā)生機(jī)制之一；尿液蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了多種差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，降低的尿液血管緊張素原（AGT）有助于識(shí)別子癇前期腎病，AGT、SERPINA1 和ALB 是子癇前期生物標(biāo)志物的可能候選蛋白；體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)：Ang-（1-7） 能夠保護(hù)子癇前期患者血清體外誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷，其作用可能和Ang-（1-7） 與Mas 受體結(jié)合所產(chǎn)生的效應(yīng)有關(guān)。

    總之：子癇前期的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，包括許多遺傳、免疫和環(huán)境因素的相互作用。子宮胎盤缺血缺氧、內(nèi)皮功能異常、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血栓形成激活、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）、血管生成因子（VEGF、PlGF）及抗血管生成因子（sFlt-1）等都與其病理生理學(xué)機(jī)制有關(guān)，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，疾病的進(jìn)展。