糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和/或體征，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，可累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)和自主神經(jīng)。60%~90%的糖尿病患者有不同程度的DPN，因此，相關(guān)的早期診斷技術(shù)和干預(yù)治療方案日益受到重視。

　　DPN的診斷方法

　　目前，DPN臨床診斷方法主要分為問卷調(diào)查法、非侵入檢查法和有創(chuàng)檢查法3大類。此外，某些特弄性的生物標(biāo)志物檢測也在積極探索中。

　　1. 問卷調(diào)查法

　　神經(jīng)癥狀/神經(jīng)缺陷評分（NSS/NDS）、糖尿病神經(jīng)病變評分（DNE）、多倫多評分（TCSS）、下肢神經(jīng)損害評分（NISILL）、密歇根神經(jīng)病變篩選表（MNSI）及糖尿病神經(jīng)病變癥狀評分（DNS）等，可對DPN進(jìn)行初步篩查和分級評估。

　　上述方法雖然簡單易行，但受患者主觀感受依賴度高，重復(fù)性差，且忽視了對無癥狀性神經(jīng)病變的篩查，因而僅能提供有限的診斷參考價值。

　　2. 非侵入性檢查方法

　　隨著醫(yī)用物理技術(shù)的完善，非侵入性檢查方法在DPN早期診斷中日益顯示出良好的應(yīng)用前景。

　?。?）Neuropad印記法利用汗液與鈷鹽石膏貼膏內(nèi)物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生變色的原理來檢查患者控制汗液分泌的神經(jīng)功能，其與振動感覺閾值、表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度、神經(jīng)缺陷評分具有良好相關(guān)性，具有簡單、易操作等特點(diǎn)，且可用于患者的自我監(jiān)測，為臨床早期篩查DPN提供了便利，但其結(jié)果易受周圍環(huán)境溫度及濕度的影響，限制了其臨床推廣；

　?。?）具有多種感覺測量模式的定量感覺測定（QST），可較全面地評估有髓及無髓纖維的功能，靈敏度高，但缺點(diǎn)是無定位功能，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變也可導(dǎo)致QST結(jié)果異常；

　?。?）NeuroQuick檢查主要利用不同風(fēng)速**足部皮膚原理測得NeuroQuick閾值，其與定量感覺檢查相比在評價小纖維病變方面具有較高特異性，但敏感性較低；

　?。?）皮膚交感反應(yīng)（SSR）主要反應(yīng)交感神經(jīng)節(jié)后C類纖維的功能，可早期發(fā)現(xiàn)DPN患者交感神經(jīng)小纖維損害，較其他自主神經(jīng)功能檢查方法更為客觀、敏感；

　?。?）激光多普勒血流儀（LDF）及其改良方法可反應(yīng)皮膚血流灌注的情況可用于發(fā)現(xiàn)DPN無髓C神經(jīng)纖維病變，而下肢皮政微血流阻斷后反應(yīng)性充血（PORH）則可克服其檢測主觀的缺點(diǎn)，二者聯(lián)合使用應(yīng)具良好前景；

　?。?）角膜共聚焦顯微鏡技術(shù)（CCM）有可能成為最有效的DPN非侵入檢查方法，糖尿病患者角腹神經(jīng)纖維密度、神經(jīng)纖維長度、分支密度和曲折度均比正常人明顯受損，CCM可早期在細(xì)胞水平觀察角膜分配纖維的結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)DPN患者的小纖維神經(jīng)病及嚴(yán)重程度，比測定大纖維神經(jīng)損害更敏感，其中多尺度形態(tài)定量自動分析法是最好的方法，但其設(shè)備昂貴和技術(shù)要求高是限制其廣泛應(yīng)用的主要原因；

　?。?）下肢神經(jīng)超聲檢測方法，通過高分辨率超聲測定腓神經(jīng)或脛神經(jīng)的橫斷面積及神經(jīng)內(nèi)膜的血流速度等，以評估神經(jīng)功能。目前認(rèn)為，能較好地反應(yīng)神經(jīng)受損的程度，與其他神經(jīng)功能評估方法有較好的互補(bǔ)關(guān)系，是具有前景的診斷神經(jīng)損害的方法。但也有研究提出，DPN患者用超聲方法測量下肢神經(jīng)的各種參數(shù)與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且與電生理指標(biāo)無相關(guān)性。因此，神經(jīng)超聲方法作為診斷DPN還需不斷積累完善，及其大樣本的驗證。

　　3. 有創(chuàng)檢查方法

　　有創(chuàng)檢查方法以傳統(tǒng)診斷技術(shù)為主，但已有一定的創(chuàng)新，如通過肌電圖檢測神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)動作電位以及單纖維肌電圖等。

　　腓腸神經(jīng)后側(cè)踝神經(jīng)活檢已用于DPN診斷多年。近年來，有學(xué)者提出，小腿骨間后神經(jīng)活檢取材更方便，并發(fā)癥少，但其診斷價值存在爭議。非活檢法檢測腓腸神經(jīng)的技術(shù)包括微電極測定腓腸神經(jīng)末端氧壓力、神經(jīng)外膜血管造影和熒光造影研究神經(jīng)微血管病變、微光引導(dǎo)微創(chuàng)技術(shù)檢測腓腸神經(jīng)血流和血氧飽和度等，目前僅用于動物實驗或臨床研究中。

　　接觸性熱痛誘發(fā)電位（CHEP）是一種新的、客觀定量評價有縫神經(jīng)纖維功能狀態(tài)的電生理檢查技術(shù)，但年齡、痛覺適應(yīng)性及設(shè)備條件等因素限制了其的應(yīng)用。

　　傳統(tǒng)的皮膚活檢可通過觀察表皮內(nèi)樹突的數(shù)量、密度及長度等對神經(jīng)病變進(jìn)行定量評價，其對小纖維病變更敏感，可用于確定臨床表現(xiàn)和電生理無陽性發(fā)現(xiàn)的DPN。而近來發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者大腿、小腿處的立毛神經(jīng)纖維（PNFs）相對正常人群存在缺失，同表皮神經(jīng)纖維檢測相比更簡單可靠，目前已用于實驗研究。

　　生物標(biāo)志物檢測目前處于探索除段，如通過腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)在DPN進(jìn)展及未進(jìn)展患者中存在基因的差異性表達(dá)，由此可能發(fā)現(xiàn)DPN進(jìn)展的獨(dú)特標(biāo)志物基因。此外，通過皮膚活檢定量觀察皮內(nèi)和皮下神經(jīng)纖維活性物質(zhì)的表達(dá)，提示皮內(nèi)和皮下神經(jīng)纖維蛋白基因產(chǎn)物9.5（PGP9.5）和香草素受體電位陽離子通道亞家族（TRPV1）是評估DPN進(jìn)展的有用標(biāo)志，而皮下神經(jīng)纖維生長相關(guān)蛋白43（GAP-43）有助于預(yù)測神經(jīng)再生。

　　DPN的治療及嚴(yán)重程度

　　隨著對DPN發(fā)生機(jī)制（尤其是氧化應(yīng)激）研究的深入，許多新的治療靶點(diǎn)和針對性新藥不斷出現(xiàn)，但循證醫(yī)學(xué)研究顯示，除控制血糖和對癥處理外，目前無其他更有效的治療措施。在對因治療方面，嚴(yán)格控制血糖對于預(yù)防DPN及延緩其病程仍具有決定意義，開始越早，治療效果越明顯。因為，在長病程的糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制并未延緩或降低DPN的發(fā)生發(fā)展。另外，積極控制心血管危險因素，如降壓、調(diào)脂、調(diào)節(jié)飲食、運(yùn)動、戒煙和避免酗酒等均可延緩或預(yù)防發(fā)生DPN。

　　藥物治療

　　由于缺乏改變疾病進(jìn)程的藥物，近來研究的注意力主要轉(zhuǎn)向了改善癥狀方面。美國神經(jīng)病學(xué)會（AAN）和歐洲神經(jīng)協(xié)會聯(lián)盟（EFNS）推薦普瑞巴林和加巴噴丁作為DPN—線止痛治療藥物，而同為抗驚厥藥的拉莫三嗪、奧卡西平及拉考沙胺均不推薦用于治療DPN。AAN和EFNS還推薦**類藥物（控釋氧可酮、***、***與對乙酰胺基酚復(fù)合用于DPN止痛?？挂钟羲帲ò⒚滋媪治睦ㄐ?、度洛西?。┖途植客庥盟幬铮ɡ苯匪亍⑾跛岙惿嚼骢婌F劑、利多卡因貼片）也得到一些臨床試驗的支持。

　　一項隨機(jī)安慰劑對照研究對比評估阿米替林、度洛西汀和普瑞巴林對NPD臨床癥狀的改善作用，發(fā)現(xiàn)上述3種藥物在鎮(zhèn)痛效應(yīng)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但普瑞巴林能持續(xù)改善患者的睡眠狀態(tài)，而度洛西汀使患者易喚醒，且總睡眠時間縮短。其他的，如醛糖還原酶抑制劑（雷尼司他、依帕司他）、蛋白酶Cβ抑制劑（LY333531）、抗氧化劑（α-硫辛酸、轉(zhuǎn)酮醇酶抑制劑苯磷硫胺）、維生素類（甲鈷胺）、酮糖轉(zhuǎn)移酶活化劑（硫胺素和蒜疏胺素）、L乙酰肉毒堿、奧利索西及Rho激酶抑制劑等均有減輕疼痛評分的研究證據(jù)。特別是α-硫辛酸靜滴300~600mg/d，2~4周，被證實能夠改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解患者的臨床癥狀。

　　應(yīng)引起關(guān)注的是，糖尿病治療藥物二甲雙胍長期大劑量使用，有可能降低維生素B12而存在潛在的導(dǎo)致神經(jīng)損害。目前，是否需監(jiān)測維生素B12水平尚存爭議。協(xié)同增效的物，如QQR-333、番茄紅素、GPI-15427、牛磺酸、ACEI、生長因子（MCC-257）、BRX-235、C-P、胰島新生相關(guān)蛋白、CoQIO及緩激肽B1受體拮抗劑（R954）是新近出現(xiàn)的DPN治療藥物。早期給CoQIO可通過抗氧化應(yīng)激和降低蛋白酶Cβ3的表達(dá)而防止DPN。

　　非藥物治療

　　包括紅外線療法、還動治療、針療法、脊髓**、生物反饋和行為對法、外科減壓好法、鞘內(nèi)注射巴氯芬、磁場療法及經(jīng)皮膚神經(jīng)電**等均顯示一定程度的止痛效果，但尚缺乏足夠的對照性驗證。

　　基因治療

　　在基因治療的研究中發(fā)現(xiàn)，SB-509通過激活VEGF-A表達(dá)可保護(hù)和**外周神經(jīng)生長。動物實驗表明，VEGF及VEGF衍生肽通過減少DRG（背根神經(jīng)元j）的應(yīng)激相關(guān)基因ATF3基因的表達(dá)保護(hù)神經(jīng)元。通過質(zhì)粒DNA（VM202）表達(dá)兩種異構(gòu)體的肝細(xì)胞生長因子被證明安全、良好耐受持久減輕痛性DPN患者癥狀及提高生活質(zhì)量。

　　干細(xì)胞治療

　　此外，近年隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展和完善，干細(xì)胞治療DPN也正在探索，值得關(guān)注。

　　DPN治療研究的展望

　　1. 新藥研發(fā)

　　著對DPN發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，以及各機(jī)制關(guān)系的闡明，為研發(fā)更多高特異性，而不艮反應(yīng)少的藥物提供了基礎(chǔ)。理想的藥物應(yīng)是能作用于多種機(jī)制或?qū)ο嗤返亩鄠€靶點(diǎn)有效由于許多通路非組織或器官特異所有，故新藥可能帶來不良反應(yīng)，必須予以重視。

　　2. 現(xiàn)有藥物的聯(lián)合治療

　　大部分隨機(jī)對照試驗采用單一藥物治療痛性DPN，這些臨床試驗最終都因明顯的不良反應(yīng)而限制了藥物劑量的遞增，提示可對作用于痛性DPN的多種發(fā)病機(jī)制和從外周感受器到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺傳導(dǎo)通路不同靶點(diǎn)的不同藥物進(jìn)行低劑量聯(lián)合用藥。

　　就機(jī)制而言，氧化應(yīng)激仍是糖尿病的重要治療靶點(diǎn)，但治療策略將比以往的單一抗氧化治療更加復(fù)雜，采用聯(lián)合治療方案可能更具有優(yōu)勢，如應(yīng)用黃嘌呤氧化酶或NAPDH氧化酶抑制劑阻止氧化應(yīng)激的發(fā)展，應(yīng)用PARP抑制劑阻止氧化應(yīng)激的下游反應(yīng)。

　　3. 臨床實驗設(shè)計中的其他值得注意的問題

　　應(yīng)制定能在所有臨床研究中使用的疼痛評分、電生理改變及神經(jīng)活檢量表，使評判標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。臨床研究中應(yīng)包括干預(yù)措施對軀體功能及生活質(zhì)量的影響，使之成為標(biāo)準(zhǔn)化要求。試驗研究人群的臨床特征亦很重要，因為，早期DPN較終末期患者更易對治療產(chǎn)生反應(yīng)。此外，還應(yīng)當(dāng)對不同治療措施的治療效果與治療費(fèi)用關(guān)系進(jìn)行研究。

（作者：上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李穎 李剛 內(nèi)分泌科 馮波）