環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）為11個氨基酸組成的環(huán)形多肽，是從土壤霉菌種分離出來的一種強效、選擇性高的免疫抑制劑。CsA廣泛用于器官移植及免疫性疾病的治療，近年來已被廣泛用于治療難治性腎病綜合征和其他腎臟疾病。與其他免疫抑制劑相比，CsA的突出優(yōu)點在于選擇性地作用于T淋巴細胞，并不影響骨髓中的粒系和紅系細胞。對部分傳統(tǒng)免疫抑制劑治療抵抗、依賴、甚至無效的腎病綜合征患者，CsA仍然有效。

    1976年瑞士山德士藥廠首次發(fā)現(xiàn)并報道它具有免疫抑制作用。同年，英國劍橋的R. Calne在動物的器官移植方面證實CsA具有令人驚奇的效果，并于1978年成功地將CsA用于臨床腎臟移植和骨髓移植。1985年CsA被應用于治療兒童難治性腎病綜合征，其后陸續(xù)應用于治療多種腎小球疾病和自身免疫性疾病，并取得了良好的療效。

    CsA的作用機理分為免疫介導和非免疫介導兩方面。CsA的免疫抑制作用機制：CsA與T淋巴細胞膜上的高親和力受體蛋白結合，并被動彌散通過細胞膜，在分子水平上干擾轉錄因子與IL-2助催化劑的結合，抑制IL-2mRNA的轉錄，進而抑制IL-2的生成及其受體的表達，使細胞毒T細胞的聚集作用減弱，從而減少其它細胞因子的產(chǎn)生與聚集，使炎癥反應減輕或消失。其非免疫介導的機制為減少腎血流量，降低腎小球濾過壓。

    一、環(huán)孢素A應用于治療原發(fā)病腎病綜合征

    CsA是治療原發(fā)性腎病綜合征的二線藥物，主要用于難治性腎病綜合征或對腎上腺皮質激素有效而副作用較大者。對兒童原發(fā)性腎病綜合征或對腎上腺皮質激素有顧慮者也可作為一線藥物。CsA治療原發(fā)性腎病綜合征有一定療效，但對于治療前已有SCr升高者，或（和）腎活檢有明顯間質小管病變者應慎用。對CsA過敏者及小于1歲兒童禁用。

    難治性腎病綜合征是指腎上腺皮質激素依賴、抵抗和經(jīng)常復發(fā)的腎病綜合征。腎上腺皮質激素抵抗：使用潑尼松1mg/kg/d，8周后不緩解。腎上腺皮質激素依賴：在最初緩解后于減量過程中復發(fā)或停藥兩周后復發(fā)。經(jīng)常復發(fā)：最初緩解后6個月復發(fā)兩次，或1年內復發(fā)3次。

    1.微小病變性腎?。∕CD）

    對于難治性MCD，應用CsA常有效，副作用較少。腎上腺皮質激素依賴者，使用CsA后大部分病例可取得完全或部分緩解。而腎上腺皮質激素抵抗者也有部分取得部分或完全緩解。CsA與潑尼松0.5mg/kg/d合用，可顯著提高緩解率。對接受CsA治療的MCD患者，應定期監(jiān)測腎功能。長期使用CsA治療（超過1年以上者），必要時可重復腎活檢以檢測有無腎毒性的組織學證據(jù)。

    2.局灶階段性腎小球硬化（FSGS）

    CsA可用于治療FSGS導致的難治性腎病綜合征。對腎上腺皮質激素依賴者，使用CsA療效較好，對腎上腺皮質激素抵抗者單用CsA則療效較差。若與潑尼松0.5mg/kg/d合用，則可顯著提高療效。

    3.膜性腎?。∕N）

    MN是臨床上治療較困難的一組病例。CsA是MN治療的選擇藥物之一?？稍谄渌幬镏委煙o效時使用，也可作為MN治療的初始治療。

    4.IgA及非IgA系膜增殖性腎小球腎炎

    對于腎活檢提示為組織學病變輕微的IgA及非IgA系膜增殖性腎小球腎炎，如果腎上腺皮質激素和環(huán)磷酰胺治療失敗，可使用CsA治療。

    二、環(huán)孢素A應用于治療狼瘡性腎炎

    CsA治療狼瘡性腎炎有效，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼瘡性腎炎患者，CsA與腎上腺皮質激素聯(lián)合應用可顯著減少蛋白尿。長期療效及安全性有待嚴格的臨床對照研究和隨訪。

    三、環(huán)孢素A用量和濃度監(jiān)測

    1.CsA治療腎病綜合征時，成人起始劑量一般為4～5mg/kg/d。兒童起始劑量為150mg/m2/d，最大劑量不超過200mg/m2/d。治療前SCr已不正常者，若認為需要使用時，起始治療劑量應為2.5mg/kg/d或以下。使用CsA時若SCr較基礎值升高30%，則應考慮減量（每次調整0.5～1.0mg/kg/d）。
    2.應綜合考慮使用藥物劑量與血藥濃度兩個參數(shù)指導劑量調整，成人5mg/kd/d，兒童200mg/m2/d時，即使血藥濃度低，增加CsA劑量也會增加毒性。CsA血藥濃度在正常范圍內并不能排除發(fā)生腎毒性的可能。
    3.使用CsA時，應調整血膽固醇在6.5mmol/L以下，膽固醇水平正常時，CsA用量為4～5mg/kg/d，血膽固醇在7.8mmol/L時，則很難達到有效組織濃度。
    4.CsA治療腎病綜合征時療程為3～6個月，少數(shù)患者可用小劑量（≤3mg/kg/d）CsA長期維持，CsA治療腎病綜合征時可有治療后效應（停藥或減量后出現(xiàn)的療效）。

    四、聯(lián)合用藥

    由于單用CsA治療后復發(fā)率高，臨床常需聯(lián)合用藥。與腎上腺皮質激素或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，可提高CsA的臨床療效。
    1.與腎上腺皮質激素聯(lián)合使用，即使是小劑量（一般潑尼松0.5mg/kg/d，成人30mg/d）也可增加對治療的敏感性。
    2.CsA也可與其他免疫抑制劑合用，但要減少其它免疫抑制劑的劑量，并嚴密觀察不良反應。
    3.CsA與小劑量他汀類藥物合用是安全的。某些藥物如紅霉素、新一代的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑等會增加CsA濃度。但鈣離子拮抗劑雖可使CsA濃度升高，但不會增加CsA的腎毒性，且可減少CsA的用量。

    五、環(huán)孢素A的不良反應

    1.腎臟不良反應：

    CsA治療中最重要的問題是其腎毒性，CsA可引起腎小管間質及腎血管的結構和功能改變，導致腎間質纖維化、血管鈣化、腎小球硬化等，即使CsA血清濃度正常也可發(fā)生上述改變。CsA急性腎毒性與腎血流量的下降有關，這種功能性的腎毒性通常不會引起永久性的腎損害。急性CsA腎毒性多呈劑量依賴性，CsA減量或停用后可以恢復。慢性CsA腎毒性是CsA治療的主要不良反應，主要表現(xiàn)為腎內小血管硬化和條索狀的間質纖維化。

    2.肝臟不良反應：

    CsA致肝損害的發(fā)生率為5%～10%，多發(fā)生在用藥3個月內。

    3.環(huán)孢素相關性高血壓：

    使用CsA過程中10%～14%患者可發(fā)生高血壓，原無高血壓者用藥后血壓升高超出正常范圍，或是用CsA前，原降壓藥可控制的血壓，使用CsA后變?yōu)椴豢煽刂?。一般加用降壓藥或調整降壓藥劑量后，CsA導致的高血壓可控制。

    4.其它不良反應：

    包括胃腸道不適及腹瀉，高尿酸血癥及痛風，血糖升高（少于2%），多毛，齒齦增生，震顫，感染等，長期使用有引起腫瘤的報道。
    對腎功能不全、嚴重高血壓或有明顯腎間質小管損傷者，應用CsA要慎重。有尚未控制的感染或惡性腫瘤的患者不宜使用CsA。長期使用CsA應注意監(jiān)測肝腎功能和血藥濃度。