1 寒冷與心血管流行病學(xué)

    據(jù)WHO 2011年統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有1710萬人死于心血管疾病，占全部死亡人數(shù)的29％。研究{Aikawa, 2007 #184}證實(shí)氣溫與心血管疾病死亡率呈U型關(guān)系，寒冷地區(qū)氣溫每降低一攝氏度，心血管疾病死亡率就增加1％。中國北方寒冷地區(qū)因其地理位置和特殊的寒地氣候，是心血管系統(tǒng)疾病高發(fā)區(qū)。

    2 寒冷應(yīng)激與適應(yīng)性產(chǎn)熱

    適應(yīng)性產(chǎn)熱（Adaptive thermogenesis），為機(jī)體處在低溫寒冷環(huán)境時(shí)進(jìn)行的產(chǎn)熱反應(yīng)，以達(dá)到平衡體溫及能量的作用。游離脂肪酸及葡萄糖被氧化形成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）及黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），并將電子傳遞給電子傳遞鏈。輔酶Q將電子從復(fù)合物I及II傳遞給復(fù)合物IV，最終傳遞給氧分子。同時(shí)，泵出到線粒體外的質(zhì)子使得線粒體膜電位升高。生理情況下，質(zhì)子通過F0/F1-ATP 酶重新進(jìn)入到線粒體中，促進(jìn)ADP和Pi合成ATP。在寒冷應(yīng)激時(shí)，質(zhì)子經(jīng)解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein, UCP）途徑進(jìn)入到線粒體中，并產(chǎn)生大量熱量保持機(jī)體體溫恒定。機(jī)體長期處在寒冷應(yīng)激，細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧（ROS）引起氧化應(yīng)激，同時(shí)，持續(xù)的寒冷應(yīng)激導(dǎo)致ATP合成不足（圖1）。

    3 寒冷應(yīng)激與高血壓

    高血壓是冠心病、外周血管疾病、腦卒中及心衰等心血管疾病的明確的危險(xiǎn)因素。高血壓的發(fā)病除與遺傳因素密切相關(guān)外， 環(huán)境因素也起著十分重要的作用。一些環(huán)境因素如寒冷、飲食等對(duì)血壓有顯著的影響。流行病學(xué)資料表明：冬季是心腦血管事件的好發(fā)季節(jié)，冬季平均收縮壓比夏季高5 mmHg；高血壓的患病率冬季為 33.4％，夏季降至 23.8％；且冬季降壓藥敏感性較夏季低；我國北方地區(qū)地處寒地，其高血壓的患病率約為40％，幾近我國高血壓的患病率的2倍。對(duì)寒地的高血壓人群及寒冷應(yīng)激高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)有以eNOS表達(dá)減少為主要表現(xiàn)的內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮細(xì)胞處于易損的功能性界面，是“內(nèi)皮-高血壓-心血管事件鏈”的始動(dòng)因子和載體。寒地冬季時(shí)間長達(dá)3-4月，研究顯示持續(xù)的寒冷應(yīng)激可誘導(dǎo)交感神經(jīng)活性增高，激活RAS系統(tǒng)。

    4 寒冷應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂

    根據(jù)《中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒 2008》提供的數(shù)據(jù)，2007年中國城市居民冠心病死亡粗率為64.67/10萬，占所有心臟病死亡的64.28％。每年的心血管疾病直接花費(fèi)約為3098億人民幣，占我國國民收入總額的4％，已成為國家發(fā)展的重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）易損斑塊的破裂是心血管疾病致死致殘的主要原因。尤其在冬季及寒冷地區(qū)，急性冠脈綜合征的發(fā)病率及死亡率明顯增加。

    在斑塊早期，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)凋亡細(xì)胞清除能力正常，不會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性的壞死和炎癥反應(yīng)；而在斑塊進(jìn)展期，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)凋亡壞死物吞噬清除功能障礙，導(dǎo)致斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)加劇，脂質(zhì)壞死核心擴(kuò)大，誘發(fā)斑塊破裂、血栓形成，引發(fā)急性心血管事件。2009及2010年，Kodi S. Ravichandran研究小組在 Nature雜志上連續(xù)發(fā)表兩篇文章，報(bào)道了ATP作為“find-me”信號(hào)由凋亡細(xì)胞分泌，促進(jìn)吞噬清除。慢性寒冷應(yīng)激誘導(dǎo)的適應(yīng)性產(chǎn)熱，引起的AS斑塊中巨噬細(xì)胞ATP合成不足，促進(jìn)細(xì)胞凋亡并抑制巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的清除，最終使得斑塊炎癥加劇，發(fā)生易損斑塊破裂。

    5 寒冷應(yīng)激與心房纖顫

    心房顫動(dòng)（Atrial Fibrillation，AF） 簡(jiǎn)稱房顫，是臨床最常見的心律失常之一，AF病人死亡率是正常人的2-3倍。AF可誘發(fā)心功能不全、腦栓塞及周圍血管栓塞。研究表明房顫與寒冷因素密切相關(guān)。一項(xiàng)1475例高加索人的陣發(fā)性房顫研究顯示，在女性患者中，陽光相對(duì)充足，溫度較高的5月-8月房顫發(fā)作次數(shù)明顯減少。另有兩項(xiàng)研究顯示，在寒冷季節(jié)，更多的房顫患者因?yàn)榘Y狀加重而入院，而且住院期間的死亡率也增高。針對(duì)高寒地區(qū)房顫的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)亟需得到解決。

    炎癥促發(fā)房顫的發(fā)病機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)。正常機(jī)體處于炎癥與抗炎的動(dòng)態(tài)平衡，冷暴露后這種動(dòng)態(tài)平衡被打亂。研究表明慢性暴露到寒冷中能夠增量調(diào)節(jié)炎癥因子IL-6在主動(dòng)脈、心臟和腎臟表達(dá)，并且增加了巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在腎臟的浸潤。

    6 寒冷應(yīng)激與心力衰竭

    心力衰竭是心臟疾病的終末階段，在我國心力衰竭患者近千萬[顧東風(fēng)]。雖然新的治療措施不斷出現(xiàn)，但其確診后四年病死率仍高達(dá)50％。我國北方地區(qū)心衰患病率為1.4 ％，南方地區(qū)心衰患病率為0.5 ％，北方明顯高于南方。

    在寒冷條件下或者是氣候劇變時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)惡化和神經(jīng)內(nèi)分泌激活，誘導(dǎo)心肌缺血或者突 發(fā)的心律失常，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭的失代償改變，其他因素如呼吸道感染也是誘發(fā)加重心衰的重要因素。研究表明，50％心力衰竭患者死于猝死。在寒冷應(yīng)激導(dǎo)致心衰猝死的病理生理過程中，心肌細(xì)胞發(fā)生能量代謝障礙和心肌細(xì)胞凋亡壞死可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    心衰病人的心肌細(xì)胞長期處于一個(gè)低供氧而高能耗的環(huán)境，加之在寒冷應(yīng)激的條件下，機(jī)體RAAS系統(tǒng)激活，兒茶酚胺釋放增加，促使心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧生成增加，破壞心肌細(xì)胞的DNA，從而使DNA修復(fù)酶PARP1過度激活，大量消耗心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP；同時(shí)，由于機(jī)體產(chǎn)熱需要，使心臟的負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞消耗能量增加；而心衰病人心肌細(xì)胞能量供應(yīng)不足，在三者的共同作用下，導(dǎo)致心肌細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)耗盡細(xì)胞內(nèi)的ATP，心肌細(xì)胞耗氧量突然急劇增加，心肌細(xì)胞供能不足，使ATP耗竭。（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 作者：田野）