美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布的消息顯示，臨床審查員不贊同批準(zhǔn)坎格雷拉用于PCI患者的抗血栓治療。

    坎格雷拉是一種靜脈內(nèi)給藥的血小板P2Y12抑制劑，與口服P2Y12抑制劑氯吡格雷相比具有起效迅速、半衰期短的特點(diǎn)。在停止靜脈輸注后，坎格雷拉的臨床效應(yīng)可維持約1小時(shí)，而口服抗血小板藥物在停藥后臨床效應(yīng)會(huì)持續(xù)1天。

    坎格雷拉的新適應(yīng)癥申請(qǐng)中采納的支持性臨床研究中包括CHAMPION-PHOENIX研究。這是一項(xiàng)PCI治療穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征（包括ST段抬高型心肌梗死-STEMI）患者使用坎格雷拉的臨床研究，共納入11000例患者。該研究是有缺陷的，F(xiàn)DA不應(yīng)批準(zhǔn)其適應(yīng)癥申請(qǐng)除非上述缺陷被新的臨床研究所克服。

    FDA藥品評(píng)價(jià)中心醫(yī)療組長(zhǎng)Thomas Marciniak博士的觀點(diǎn)和結(jié)論2月10日公布。而在兩天后的12日，F(xiàn)DA心血管和腎臟藥物咨詢(xún)委員會(huì)將舉行會(huì)議進(jìn)行討論。

    具體的來(lái)說(shuō)，此次該藥的生產(chǎn)商提交了兩個(gè)適應(yīng)癥。一個(gè)適應(yīng)癥是用于減少血栓性心血管事件，包括冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者性PCI治療后支架血栓形成。另一項(xiàng)申請(qǐng)是，用于治療急性冠脈綜合征患者因手術(shù)而中斷口服P2Y12抑制劑時(shí)的抗血栓治療。Marciniak沒(méi)有對(duì)第二項(xiàng)適應(yīng)癥申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)論。

    Fred Senatoreand Nhi Beasley博士認(rèn)為，坎格雷拉治療PCI后患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)（根據(jù)出血終點(diǎn)）。支持的研究包括，CHAMPION-PCI試驗(yàn)和CHAMPION-PLATFORM試驗(yàn)，均在中期分析中顯示坎格雷拉能夠使患者獲益，因此于2009年中止了研究。PHOENIX研究得以進(jìn)行是因?yàn)樵缙诘难芯拷Y(jié)果是陰性的。公司認(rèn)為，早期研究結(jié)果為陰性是因?yàn)檎{(diào)整了新發(fā)心梗患者的基線生物標(biāo)志物升高這一因素。PHOENIX研究是一項(xiàng)陽(yáng)性結(jié)果研究，匯總了三個(gè)CHAMPION研究結(jié)果，于2013年發(fā)表于《Lancet》雜志。

    一項(xiàng)FDA回顧擊倒PHOENIX研究？

    從總體上說(shuō)，Marciniak博士對(duì)CHAMPION數(shù)據(jù)的審查非常嚴(yán)格。在一項(xiàng)細(xì)節(jié)回顧中，他認(rèn)為CHAMPION研究沒(méi)有顯示坎格雷拉較氯吡格雷或標(biāo)準(zhǔn)治療具有優(yōu)效性或者非劣效性。

    Marciniak認(rèn)為，在三個(gè)試驗(yàn)中氯吡格雷被不恰當(dāng)?shù)匮舆t了。事實(shí)上，氯吡格雷延遲越多，坎格雷拉的療效優(yōu)勢(shì)就顯得越大。此外，氯吡格雷從未盡早持續(xù)使用，因此，我們甚至不能斷定坎格雷拉的非劣效性。而且這樣的做法非常令人不安，因?yàn)檠舆t使用氯吡格雷的做法可能有違倫理原則。另外，PHOENIX研究的知情同意書(shū)沒(méi)有告知患者早期使用氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛及GP IIb/IIIa抑制劑的獲益。Marciniak認(rèn)為，上述原因足以拒絕批準(zhǔn)坎格雷拉的申請(qǐng)。

    此外，Marciniak對(duì)PHOENIX研究中坎格雷拉獲益質(zhì)疑的原因還有，研究中坎格雷拉組使用的負(fù)荷劑量為600mg,而氯吡格雷組的負(fù)荷劑量為300mg,這一負(fù)荷劑量的差異可能解釋坎格雷拉的部分獲益。

    Marciniak進(jìn)一步指出，坎格雷拉真正獲益似乎是在穩(wěn)定型心絞痛患者，而該組患者較其他亞組更容易達(dá)到坎格雷拉的負(fù)載劑量。例如，CABG可以推遲數(shù)天以清洗氯吡格雷的影響。而坎格雷拉的優(yōu)點(diǎn)之一是半衰期短，只有3-6分鐘。CHAMPION研究數(shù)具有可能顯示STEMI患者使用坎格雷拉有害。

    Marciniak寫(xiě)道，雖然該研究沒(méi)有令人信服地證明坎格雷拉的療效，但研究證明了阿司匹林增加出血風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，新藥如普拉格雷和替格瑞洛較氯吡格雷療效有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于Senatore和Beasley,整體風(fēng)險(xiǎn)/獲益結(jié)果不同。

    最后總結(jié)道，坎格雷拉可能在心梗患者PCI圍手術(shù)期具有“臨界的”獲益。

    FDA臨床藥理學(xué)審查還得出結(jié)論，坎格雷拉應(yīng)該基于合適的理由才能獲批。具體的說(shuō)，坎格雷拉減少心血管事件的能力，包括支架血栓形成，以及ACS或支架血栓風(fēng)險(xiǎn)患者因手術(shù)而中斷口服P2Y12抑制劑時(shí)的抗血栓治療。