帕金森病

    帕金森病又稱震顫麻痹，是發(fā)生于中老年人群的進展性神經系統(tǒng)變性疾病。

    60歲以上的老年人中帕金森病患病率約為1%.

    帕金森主要病理改變?yōu)楹谫|部位的多巴胺能神經元的進行性丟失以及殘存神經元內路易包涵體的形成。

    帕金森主要臨床特征為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢反射障礙。

    帕金森疾病病程的不同階段可出現各種非運動癥狀，包括自主神經癥狀（頑固性便秘，出汗異常，性功能障礙，脂溢性皮炎，**性低血壓），認知、情感和行為癥狀（抑郁、幻覺妄想、譫妄、認知障礙或癡呆），睡眠障礙等。

    帕金森診斷主要依靠臨床癥狀，無特異性的影像學（CT、MRI）和生物學指標改變，最常采用的標準為英國帕金森病腦庫制定的臨床診斷標準。

    帕金森藥物治療為首選，堅持“劑量滴定”、“以最小劑量達到滿意效果”.遵循一般原則和個體化治療相結合原則。

    帕金森病問診與查體

    帕金森病導致震顫

    一般為靜止性震顫，多由一側上肢遠端（手指）開始，逐漸擴展到同側下肢及對側肢體，呈“N”字型進展。少數帕金森病例自一側下肢開始，兩側下肢同時開始者極少。

    下頜、口唇、舌、及頭部通常最后受累。

    帕金森病典型者表現為規(guī)律性手指屈曲和拇指對掌運動，如“搓丸樣”（pill-rolling）動作，節(jié)律為4——6Hz,安靜或休息時明顯，隨意運動時減輕或停止，緊張時加劇，入睡后消失[1].手部震顫在行走時加重，一般早于其他癥狀。

    帕金森病令患者一側肢體運動如握拳和松拳，可引起另一側肢體出現震顫，有助于早期發(fā)現輕微震顫。也可表現為姿勢性或動作性震顫。

    帕金森病導致肌強直

    帕金森病肌強直特點是伸肌和屈肌張力同時升高。分為兩種帕金森病類型，一是“鉛管樣強直”,指被動運動關節(jié)實施終保持增高的阻力，類似彎曲軟鉛管的感覺。 二是“齒輪樣強直”,部分帕金森病患者因伴有震顫，檢查時可感到在均勻的阻力中出現斷續(xù)停頓，如同轉動齒輪感，是由于肌強直和靜止性震顫疊加所致。

    老年帕金森病患者肌強直可引起頸痛、腰痛及關節(jié)疼痛，是由于肌張力增高使關節(jié)的血供受阻所致，容易誤診。

    一些帕金森病病試驗有助于發(fā)現輕微的肌強直：

    （1）令帕金森病患者運動對側肢體，可使被檢肢體肌強直更明顯。

    （2）當帕金森病患者處于仰臥位，快速將其頭下的枕頭撤離時，頭部常不迅速落下，而是緩慢落下。

    （3）路標現象：帕金森病患者雙肘置于桌上，使前臂與桌面呈垂直位置，并讓其兩臂及腕部肌肉盡量放松，正常人此時腕關節(jié)與前臂約成90度彎曲，而帕金森病患者則腕關節(jié)或多或少仍保持伸直位置，儼若鐵路上豎立的路標。

    帕金森病導致運動遲緩

    由于帕金森病患者隨意運動的減少以及運動幅度的減少，導致啟動困難和動作緩慢，加上肌張力增高，可以引起一系列運動障礙，最初表現為精細活動困難如扣紐扣、系鞋帶、使用家用工具如螺絲刀等困難，以及行走時上肢擺動減少。
 

    （帕金森病患者精細動作困難）

    帕金森病患者由于面肌活動減少可出現瞬目減少，稱為“面具臉”;
 

    （帕金森病患者表現為“面具臉”）

    由于帕金森患者口咽部肌肉運動遲緩可以出現言語緩慢，語音低沉、單調，流涎，吞咽困難，嗆咳等。由少動引起的構音不全、重復言語、口吃被稱為本病的“慌張語言”[1].

    由于帕金森患者臂肌和手部精細動作遲緩，可表現為書寫困難，寫字越寫越小，呈現“小字征”.
 

    （帕金森病患者出現“小字征”）

    隨病情進展，帕金森患者由于起床、翻身、行走，進食等活動困難而顯著影響日常生活能力，導致殘疾

    帕金森病導致姿勢步態(tài)異常

    四肢、軀干、頸部肌強直可使帕金森病患者出現特殊的屈曲體態(tài)，表現為頭部前傾，軀干俯屈，上肢肘關節(jié)屈曲，腕關節(jié)伸直，前臂內收，下肢之髖及膝關節(jié)均略為彎曲。
 

    （帕金森病患者屈曲體態(tài)及震顫）

    步態(tài)障礙是帕金森最突出的表現，最初表現為下肢拖曳、蹭地、上肢擺動減少，隨病情進展出現步幅變小、步伐變慢，啟動困難，但啟動后帕金森病患者以極小的步 幅向前沖，越走越快，不能及時停步或轉彎，稱為“慌張步態(tài)”.有時行帕金森病走過程中雙腳突然不能抬起，好像被黏在地上一樣，稱為“凍結現象”.

    疾病晚期，帕金森病患者表現為姿勢反射異常，即站立或行走時不能維持身體平衡，或在突然發(fā)生姿勢改變時不能做出反應。

    檢查時令帕金森病患者睜眼直立，兩腿略分開，做好準備，檢查者用雙手突然向后拉帕金森病患者雙肩，正常人能馬上恢復直立位，有平衡障礙的帕金森病患者出現 明顯的后傾，輕者可自行恢復，重者不扶可能摔倒或站立時不能維持平衡。一般出現在病程中后期，是帕金森病晚期患者跌倒及限制于輪椅或臥床的主要原因。

    帕金森病導致自主神經功能障礙

    帕金森病自主神經系統(tǒng)功能異常主要包括胃腸功能障礙、心血管調節(jié)障礙、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙、體溫調節(jié)障礙等。發(fā)生機制與迷走神經背核、疑核等自主神經核 團損傷有關，同時，在外周，副交感膽堿能神經功能障礙可出現口干、便秘、尿潴留、性功能障礙；交感腎上腺素能功能障礙，可出現直立性低血壓，交感膽堿能功 能障礙可出現出汗減少。

    1、胃腸功能障礙：上消化道癥狀主要有吞咽困難、流涎、胃排空延遲等不適，下消化道癥狀以便秘為主。

    吞咽困難多由唇、咽、食管括約肌運動功能減退所致。吞咽減少會導致流涎。胃排空減慢可出現早飽、厭食、腹脹、惡心嘔吐等不適。

    便秘是帕金森自主神經功能異常中最常見的癥狀之一，70%——80%的帕金森患者有便秘。嚴重的便秘，可發(fā)生在病程的各個階段，甚至可以在運動癥狀出現之 前，并對治療產生抵抗[.Abbott等對7000例男性的排便習慣進行24年的隨訪研究，發(fā)現原發(fā)性便秘（大便次數少于每天1次）的男性10年后患帕金 森的比例是正常人的3倍。便秘與排便次數較少、推遲排便時間、腸道自主神經調節(jié)障礙等因素有關。

    帕金森病會導致感覺異常

    帕金森病會導致疼痛：

    帕金森的疼痛包括因肌張力障礙和非肌張力障礙的影響累及機體器官的痛苦感覺。Tinazzi等在對117名帕金森患者疼痛情況進行調查發(fā)現，骨骼肌疼痛的 發(fā)生率為19%,根性疼痛的發(fā)生率為3%,運動障礙性疼痛的發(fā)生率為37%,有時運動障礙性疼痛能成為運動障礙的先兆[.肩部或肢體疼痛的發(fā)生率為 37%.口腔痛與生殖器疼痛也有少量報道。

    Defazio等研究發(fā)現帕金森患者疼痛主要是肌張力障礙性疼痛。帕金森病患者發(fā)生肌張力障礙性疼痛的平均年齡在64歲。肌張力障礙性疼痛位于頸部或肩部（2.2%），前臂（1.0%）和腿腳部（15.5%）。

    帕金森病會導致不寧腿綜合癥：

    不寧腿綜合癥是指休息時尤其是夜間睡眠時出現的肢體難以忍受的不適感，須捶打或活動肢體方可緩解。其特點為靜止時癥狀加重，活動后可短暫緩解，黃昏或夜間加重。

    不同種族間，不寧腿綜合癥發(fā)生率在0.8%——15%,女性更常見，40%——90%的患者有家族史。

    盡管不寧腿綜合癥的確切病因未明，近年的臨床和功能影像學研究表示，與中樞多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關，且多巴胺能藥物廣泛用于該癥狀的治療。

    帕金森病會導致嗅覺障礙：

    嗅覺功能障礙影響到約90%帕金森患者。越來越多的報道表明嗅覺障礙是帕金森的一個臨床前期癥狀。一些前瞻性研究也發(fā)現，在有嗅覺減退或嗅覺障礙的人群中，更易發(fā)生帕金森。

    帕金森病會導致睡眠障礙

    幾乎所有的帕金森患者都有睡眠障礙并且在疾病的早期就會出現。帕金森的一些非運動癥狀如夜尿增多、尿頻尿急、不安腿綜合征及嚴重的運動障礙導致翻身困難、持續(xù)震顫等都會影響睡眠。幾乎所有用于治療帕金森的藥物也會影響夜間睡眠。

    帕金森病會導致REM睡眠行為障礙（REMsleepbehaviourdisorder,RBD）：

    RBD指在REM睡眠期間，帕金森病患者的肌張力減低，從而無意識地通過軀體動作來反應夢境，這些夢境通常是很生動的或者噩夢。與帕金森病患者同屋的人經 常主訴患者說夢話（對話、大叫、恐嚇）和舞動肢體（肢體抽動、墜床、**）。與便秘和嗅覺障礙一樣，RBD也可以出現于帕金森運動癥狀之前。

    帕金森病會導致白天過度嗜睡（excessivedaytimesleepiness,EDS）：

    白天過度嗜睡以及發(fā)作性睡眠困擾著大約50%的帕金森患者，并且這可能也是帕金森的臨床前兆之一。在Frucht等報道8例服用多巴胺能藥物的帕金森患者在駕駛過程中由于突發(fā)的睡眠而出現交通意外之后，人們開始關注多巴胺能藥物的鎮(zhèn)靜以及導致睡眠發(fā)作的副作用。

    帕金森病會導致不寧腿綜合征（restlesslegssyndrome,RLS）：

    不寧腿綜合征既可以是帕金森患者感覺異常的表現，也可以使其睡眠障礙的表現之一。

    帕金森病會導致睡眠呼吸暫停（sleepapnea）：

    中樞性與梗阻性的睡眠呼吸暫停在帕金森患者均有報道，并且發(fā)生率要高于對照組。睡眠呼吸暫停可能與某些帕金森患者的清晨死亡有關系。

    帕金森病的神經精神癥狀

    帕金森病會導致情感障礙：

    帕金森情感障礙主要有焦慮、抑郁、淡漠、疲勞等癥狀。

    焦慮是帕金森的常見癥狀，也可是該病出現臨床癥狀前的一個危險因素，通常表現為驚恐發(fā)作、廣泛性焦慮障礙、社交恐懼癥，甚至有瀕死感。

    抑郁是帕金森神經精神異常中最常見的癥狀?；颊甙l(fā)病年齡越早抑郁發(fā)病率也越高。帕金森伴發(fā)的抑郁主要表現為輕中度抑郁和惡劣心境，易怒，缺乏負罪感和失敗感，**想法常見但實際**率較低。抑郁是促進帕金森進展的一個危險因素，并可以先于運動癥狀出現許多年。

    淡漠目前已被確定為帕金森的一個特征性癥狀，***于抑郁、嗜睡和疲乏。睪酮缺乏被認為是引起淡漠、乏力、性功能障礙及抑郁的原因。

    帕金森病會導致認知功能障礙與癡呆：

    輕度認知功能障礙（MCI）可表現為思維緩慢、構詞困難等。在診斷帕金森后2——3年，20%到57%的患者出現輕度認知障礙，輕度認知障礙是帕金森癡呆（帕金森癡呆）的潛在征兆，應尤為重視

    帕金森癡呆以皮質下功能障礙為主，又稱執(zhí)行功能障礙綜合征，表現為記憶障礙、思維遲緩、視空間障礙、定向障礙及執(zhí)行功能障礙、焦慮、抑郁、嗜睡等。發(fā)病年齡晚、癡呆家族史、嚴重的錐體外系癥狀、受教育水平低、服用左旋多巴后出現精神癥狀等是帕金森癡呆的危險因素。

    帕金森病會導致精神癥狀：

    帕金森的精神癥狀主要表現沖動控制障礙（ICDs）、視幻覺、躁狂、妄想等癥狀。

    ICDs是指表現為重復的、過多的、難以控制的，并且在一定程度上干擾生命主要部位功能的令患者感到快樂的、舒適的行為。常見的ICDs行為包括病理性賭博、**亢進、強迫飲食、強迫購物、刻板行為、強迫性使用藥物等。

    在帕金森患者中，病理性賭博發(fā)生率為3%——8%,**亢進2.5%——7.2%,強迫購物0.4%——1.5%.刻板行為以難以控制的癖好為特征：對普 通事物出現不恰當的和過分的著迷，并伴有重復的、無目的、刻板的行為。表現為無休止地使用計算機或因特網、寫作、分類信息、繪畫、唱歌、彈奏樂器、洗 滌、澆花、收集、修理或收集普通的東西、玩牌、釣魚等。

    帕金森的病因

    帕金森的病因主要有以下幾個方面：

    1、年齡老化：

    帕金森要發(fā)生在中老年人，40歲以前發(fā)病十分少見，提示年齡老化與發(fā)病有關。

    30歲以后隨年齡增長黑質DA能神經元、酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）活力、紋狀體DA遞質逐年減少或降低。

    老年人帕金森患病僅是少數，說明生理性DA能神經元退變不足以引起發(fā)病，只有黑質DA能神經元減少50%以上，紋狀體DA遞質減少80%以上，臨床上才會出現帕金森的運動癥。故年齡老化只是帕金森發(fā)病的促發(fā)因素。

    2、環(huán)境因素

    環(huán)境中接觸吡啶類衍生物1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶（M**）分子結構類似的工業(yè)或農業(yè)毒素可能是帕金森的病因之一。

    20世紀80年代初美國***者誤吸M**及給猴子注射M**后出現酷似人類原發(fā)性帕金森的某些病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應。M**可在腦內引起DA能神經元變性死亡。

    已發(fā)現環(huán)境中與M**分子結構相類似的工業(yè)或農業(yè)毒素，如某些除草劑、殺蟲劑、魚藤酮、異喹啉類化合物可能與帕金森發(fā)病相關。

    3、遺傳因素

    帕金森在一些家族中呈聚集現象。有報道約10%帕金森患者有家族史，成不完全外顯率的常染色體顯性遺傳。

    遺傳因素可使患病易感性增加，但只有在環(huán)境因素及年齡老化的共同作用下，通過氧化應激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性、細胞凋亡、免疫異常等機制才導致黑質DA能神經元大量變性并導致發(fā)病。

    近20年來對家族性帕金森病相關基因研究中，已發(fā)現13個染色**點以孟德爾遺傳方式與帕金森連鎖，如下表：

    4、氧化應激：

    已有大量研究表明帕金森時黑質紋狀體中氧化標志物明顯增加，細胞處于氧化應激狀態(tài)。帕金森時許多因素能夠導致氧化應激，包括線粒體功能失調、有力貼樹皮增加以及抗氧化防御體系中游離氧自由基增加等。

    5、線粒體功能缺陷

    目前認為，帕金森病患者體內與線粒體功能相關的基因突變及基因調控紊亂，異常代謝產生的內源性毒物如NO、強氧化性的自由基、活性離子以及泛素-蛋白酶體功能失調等，均可影響線粒體呼吸鏈功能，引發(fā)線粒體功能障礙，導致多巴胺能神經元變性死亡。

    6、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）功能異常

    很多研究證明UPS功能異常在帕金森發(fā)病機制中起重要作用，其中基因突變、蛋白異常聚集與氧化應激、線粒體損傷等可能互為因果。

    帕金森病理生理

    1、帕金森黑質與基底節(jié)神經環(huán)路改變

    帕金森病主要病理生理改變發(fā)生在中腦黑質與基底節(jié)復雜的神經環(huán)路之間。正常的基底節(jié)運動環(huán)路分為直接環(huán)路和間接環(huán)路。

    直接環(huán)路由大腦皮質--紋狀體--蒼白球內側部/黑質網狀部（Gpi/SNr）復合體--丘腦腹外側核--大腦皮質組成。

    間接環(huán)路由大腦皮質--紋狀體--蒼白球外側部--底丘腦核--蒼白球內側部/黑質網狀部（Gpi/SNr）復合體--丘腦腹外側核--大腦皮質組成。

    兩條運動環(huán)路之間神經遞質主要為谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA），Glu為興奮性神經遞質，GABA為抑制性神經遞質。基底節(jié)正常環(huán)路及神經遞質投射見.

    由于基底節(jié)環(huán)路間復雜的神經遞質聯系，直接環(huán)路對運動起興奮作用，間接環(huán)路對運動起抑制作用。

    而從黑質致密部到紋狀體的多巴胺（DA）能投射對兩條環(huán)路的影響不同[2].投射到直接環(huán)路的紋狀體神經元具有D1DA受體，易化傳導；投射到間接環(huán)路的神經元具有D2DA受體，抑制傳導。
 

    盡管接受的DA能受體不同，兩條環(huán)路的DA能傳入能導致相同的效應，即減少丘腦皮質運動神經元的抑制，易化由大腦皮質發(fā)起的運動。因此，帕金森病時DA的減少會產生運動減少，肌張力增高的表現。

    2、帕金森多巴胺能代謝改變

    帕金森主要的神經生化學的改變?yōu)槟X內DA含量減少。正常情況下，黑質致密部DA能神經元自血液攝取左旋酪氨酸，經細胞內酪氨酸羥化酶（TH）的作用轉化為 左旋多巴，再經多巴胺脫羧酶（DDC）的作用轉化為多巴胺。黑質紋狀體儲存和釋放的多巴胺被單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT） 分解為高香草酸而排出（圖3）。
 

    在帕金森細胞損害的過程中，主要生化改變?yōu)槔野彼崃u化酶（TH）減少，到晚期多巴胺脫羧酶（DDC）也減少。

    3、帕金森神經遞質功能失調

    多巴胺（DA）和乙酰膽堿（Ach）是紋狀體內兩種重要的神經遞質，功能相互拮抗。帕金森時由于黑質多巴胺能神經元變性、丟失，紋狀體DA含量顯著降低，Ach系統(tǒng)功能相對亢進，產生震顫、肌強直、運動減少等臨床癥狀。

    帕金森疾病演變

    帕金森病按照自然發(fā)展病程，可分為臨床前期帕金森、早期帕金森和晚期帕金森。

    臨床前期帕金森：出現各種早期非運動癥狀，可早于運動癥狀10年之前即出現，如嗅覺障礙、快速眼動期睡眠障礙、便秘、焦慮、抑郁等。

    早期帕金森：出現臨床上典型的運動癥狀，即四主癥。

    晚期帕金森：出現各種運動并發(fā)癥，如劑末現象，異動癥，以及晚期非運動癥狀，如認知障礙、精神癥狀等。

    帕金森疾病演變示意圖如下：
 

    （該圖引自河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院神經內科劉俊艷醫(yī)師PPT課件）

    帕金森病是一種緩慢進展的神經系統(tǒng)變性疾病，生存期10-30年。帕金森病病初若能得到及時診斷和正確治療，多數患者發(fā)病數年內仍能繼續(xù)工作或生活質量較 好。帕金森疾病病的晚期，由于嚴重的肌強直、全身僵硬至臥床不動。帕金森病死亡的原因是肺炎、骨折等各種并發(fā)癥。

    據報道歐美帕金森的死亡率較高，隨著年齡的增加，60歲時達到100/10萬，80歲時更高。在大部分死亡率的測量中，年齡調整后帕金森的死亡率比無帕金 森者增高2倍。美國不同的州之間的死亡率相差2倍，呈北方高南方低的分布，出現差異的原因是否與環(huán)境或其他危險因素相關有待闡明。

    帕金森病的輔助檢查

    頭顱核磁帕金森病患者頭顱核磁檢查無異常發(fā)現，但常作為臨床鑒別診斷用

    生化學檢查采用高效液相色譜法（HPLC）檢測帕金森病患者腦脊液及尿液中高香草酸（HVA）含量。

    功能影像學（SPECT/PET）檢查

    采用PET或SPECT進行特定的放射性核素檢測，可顯示腦內多巴胺轉運體（DAT）功能降低，多巴胺遞質合成減少等，對早期診斷、鑒別診斷及監(jiān)測病情有 一定價值，但非臨床診斷所必需和常用[1].常用的檢測方法包括神經遞質顯像、多巴胺受體顯像、突觸前膜多巴胺轉運體 （dopaminetransporter,DAT）顯像和腦代謝顯像[2].（常用功能顯像方法及顯像劑）

    結果1、神經遞質顯像：在18F-dopa/PET上，帕金森主要表現為紋狀體區(qū)18F-dopa攝取減少；其中，尾狀核受累程度較輕，后殼核受累最為顯 著；而且，雙側殼核攝取減少的程度并不一致[3].2、多巴胺受體顯像：研究發(fā)現，早期未經治療的帕金森患者，其病側殼核區(qū)D2受體密度升高，而尾狀核區(qū) 無異常改變[4].對于病程較長或經過替代治療的帕金森患者，殼核區(qū)D2受體顯像正常，尾狀核區(qū)D2受體下調。3、突觸前膜DAT顯像：帕金森病患者紋 DAT顯像紋狀體攝取下降。研究顯示帕金森患者雙側紋狀體（包括殼核和尾狀核）攝取水平均較對照組下降，而且雙側攝取變化呈不對稱性；其中，患肢對側和同 側殼核攝取分別下降70%和60%,而尾狀核受累程度相對較輕[5].4、腦代謝顯像：帕金森患者豆狀核、丘腦、腦干、運動輔助區(qū)等腦區(qū)代謝下降。

    意義1、神經遞質顯像：18F-dopa/PET顯像結果可直接反應紋狀體DA能神經末梢的完整性以及芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）活性。此外，已有研 究證實，紋狀體18F-dopa攝取水平與黑質DA能神經元數目密切相關[6].2、多巴胺受體顯像：根據DA受體藥理學特性的不同，可將其分為5種類型 （D1——D5）。而帕金森中主要受損的是D2受體，因此，臨床上多采用D2受體顯像進行帕金森的診斷。3、突觸前膜DAT顯像：DAT是一種位于DA能 神經元突觸前膜的膜蛋白，其功能是在DA能神經元發(fā)放沖動后，再攝取突觸間隙的DA,中止信息傳遞過程。DAT顯像可以反應DA能神經末梢突觸前膜的功 能，而且帕金森中DAT的變化比突觸后膜D2受體變化更早、更敏感。DAT顯像有助于帕金森的早期或臨床前診斷。

    帕金森病治療目標：

    1、改善癥狀

    2、延緩病程

    3、提高生活質量