胰島β細(xì)胞功能減退和IR是T2DM發(fā)生和發(fā)展的兩個(gè)病生理機(jī)制，其中胰島β細(xì)胞功能減退是糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，是IGR進(jìn)展成為糖尿病的中心環(huán)節(jié)。有研究證實(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)即UPR通路與細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相偶聯(lián)，參與糖尿病的發(fā)病機(jī)制。

　　IRE1a是UPR通路上的一種跨膜蛋白，基因位于17號染色體(17q24.2)，由87113個(gè)堿基構(gòu)成，能特異性地切割RNA?；罨疘REla剪切轉(zhuǎn)錄中XBP-1CX盒結(jié)合蛋白-1)生成mRNA,翻譯編碼成具有活性的、XBP-1蛋白而發(fā)揮生理作用。sXBP-1可以誘導(dǎo)分子伴侶的表達(dá)，激活那些促進(jìn)蛋白質(zhì)正常折疊和降解的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的降解，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)，IRE1a失活可導(dǎo)致大鼠胚胎多種發(fā)育缺陷，在妊娠12.5d時(shí)胚胎死亡，這可能與胎盤中血管內(nèi)皮生長因子A的減少有關(guān)，提示IRE1a具有重要的生理功能。由此推論，影響UPR通路上的重要信號分子IREla的蛋白表達(dá)和/或蛋白功能的遺傳變異性有可能參與T2DM的遺傳易感性，影響胰島β細(xì)胞功能。

　　顧楠等選取臨床資料完整且無親緣關(guān)系的漢族受試者共1448人。其中經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)證實(shí)為糖尿病前期的患者共828例;無糖尿病的對照組620名。應(yīng)用質(zhì)譜法(MassArray技術(shù))對lREla4個(gè)單體型標(biāo)記的單核苷酸多態(tài)性(Haplotyp-taggingSNPs)進(jìn)行檢測，觀察人群的基因型分布，分析基因變異性與糖尿病前期風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，SNPrs880069等位基因頻率在正常人群和糖尿病前期組分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯性遺傳方式下SNPrs880069次要等位基因A攜帶者發(fā)生糖尿病前期風(fēng)險(xiǎn)較非攜帶者升高，并且這種風(fēng)險(xiǎn)增高在校正了年齡和BMI后仍然存在，提示rs880069可能是我國人群發(fā)生糖尿病前期的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。并且年齡與rs880069在對糖尿病前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響上存在交互作用，提示若以rs880069為遺傳標(biāo)記用于糖代謝異常高危人群的篩查，越早期，糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低越顯著，患者的獲益將越大。

　　同時(shí)發(fā)現(xiàn)，SNPrs196940的基因多態(tài)性與IGR的風(fēng)險(xiǎn)也相關(guān)，主要表現(xiàn)在年齡在65歲以下的相對年輕的人群，IGR的風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。在我國人群中，SNPsrs880069與rs196940相互獨(dú)立。2個(gè)多態(tài)性合并分析發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)基因型組合AX/AX攜帶者與非攜帶者相比，發(fā)生IGR的風(fēng)險(xiǎn)增高25%。同時(shí)，分別以年齡>65歲、BMI>25kg/m2、rs196940AX基因型和rs880069AX基因型為IGR的風(fēng)險(xiǎn)因素的疊加分析結(jié)果提示，攜帶風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)越多，發(fā)生IGR的風(fēng)險(xiǎn)越大，當(dāng)攜帶上述4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)發(fā)生IGR的風(fēng)險(xiǎn)約為未攜帶任何己知風(fēng)險(xiǎn)因素者的4倍。另外，雖然研究未發(fā)現(xiàn)SNPrs196914與IGR風(fēng)險(xiǎn)的顯著相關(guān)，但是它與糖負(fù)荷后胰島素的分泌水平相關(guān)。綜合以上結(jié)果提示，在我國人群中，IRE1a基因的變異性與IGR的風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。

　　目前，國內(nèi)外未見有關(guān)IREla基因變異性與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究報(bào)道，也未見關(guān)于IREla與IGR發(fā)病機(jī)制的研究。推測其可能的機(jī)制為:己知IRE1a是影響UPR通路的重要信號分子，而顧楠等的研究觀察到與IGR風(fēng)險(xiǎn)或胰島素分泌水平相關(guān)的SNP、可能影響基因mRNA的表達(dá)，從而影響蛋白的表達(dá)或蛋白的功能，進(jìn)而干擾胰島β細(xì)胞，促進(jìn)β細(xì)胞凋亡，影響胰島素分泌的功能，雖然相關(guān)SNPs均位于內(nèi)含子，但有研究證實(shí)內(nèi)含子具有調(diào)節(jié)基因(如Calpain-10)表達(dá)的作用叫;其次，它們有可能只是一個(gè)遺傳標(biāo)記，可能存在與其呈高度連鎖不平衡的影響IRElamRNA或蛋白表達(dá)的成因變異。而且，有研究證實(shí)，增齡本身是糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長胰島β細(xì)胞的功能進(jìn)行性下降，因此，從機(jī)制上年齡和風(fēng)險(xiǎn)等位基因在對胰島β細(xì)胞功能的影響上有協(xié)同作用，共同參與糖尿病的易感性。