急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（**S）是ICU最常見的急危重癥，是一種以失控炎癥反應(yīng)為根本發(fā)病原因，以肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷為主要病理生理改變，以急性非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。由于機(jī)械通氣等支持治療技術(shù)的進(jìn)展，尤其是近十年來肺保護(hù)性通氣策略的推廣，ALI的病死率已顯著下降，但仍高達(dá)30%-40%[2]。規(guī)范化的機(jī)械通氣策略、創(chuàng)新性的藥物治療以及細(xì)胞療法應(yīng)當(dāng)是進(jìn)一步改善ALI患者預(yù)后的希望所在，也是目前ALI基礎(chǔ)和臨床研究的重點(diǎn)。

    一、ALI機(jī)械通氣治療的進(jìn)展

    機(jī)械通氣是ALI患者最重要的支持治療措施，但與之相關(guān)的呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷（VILI）、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）等并發(fā)癥也顯著影響ALI患者的預(yù)后，因此如何在維持足夠氣體交換的同時盡量避免機(jī)械通氣的不良反應(yīng)，一直是重癥醫(yī)師面臨的兩難困境。近年來得益于小潮氣量和限制平臺壓等肺保護(hù)性通氣策略的推廣，ALI病死率已顯著下降，而限制性液體管理策略更是進(jìn)一步縮短了ALI患者的機(jī)械通氣時間。然而之后的一系列機(jī)械通氣技術(shù)（如俯臥位通氣， 高頻振蕩通氣等）和呼吸支持手段（如吸入NO，高PEEP等）的臨床研究結(jié)果卻令人失望，均未能得到進(jìn)一步改善ALI患者預(yù)后的結(jié)論。因此近期針對嚴(yán)重**S患者治療策略的進(jìn)展頗為引人注目。

    嚴(yán)重**S通常是指由于嚴(yán)重的肺內(nèi)分流和（或）死腔以及肺順應(yīng)性的顯著下降，導(dǎo)致常規(guī)機(jī)械通氣難以奏效的**S患者。對該類患者往往需要使用所謂“搶救性治療”措施。但由于對嚴(yán)重**S缺乏統(tǒng)一明確的定義，搶救性治療措施的種類繁多及療效的不確切和規(guī)范化診療流程的缺失，使得嚴(yán)重**S的診療成為臨床醫(yī)生面臨的重大難題，導(dǎo)致其病死率長期居高不下?；谏鲜鲈?，2010年Matthay等從現(xiàn)有資料、指南推薦和臨床實(shí)施經(jīng)驗等角度總結(jié)歸納了嚴(yán)重**S治療的具體步驟和實(shí)施方法，其目的在于統(tǒng)一嚴(yán)重**S的診斷標(biāo)準(zhǔn)、明確各種“搶救性治療”措施的適應(yīng)癥及潛在風(fēng)險，并為臨床醫(yī)生提供切實(shí)可行的針對嚴(yán)重**S的規(guī)范化診療方案[3]。

    Matthay等首先對嚴(yán)重**S作出了明確的定義：Murray肺損傷評分>3.0, 并且在實(shí)施肺保護(hù)性通氣策略的前提下出現(xiàn)下列任一情況：頑固性的低氧血癥（FiO2>80%時SaO2<90%并且持續(xù)1h以上）；頑固性呼吸性酸中毒（PH<7.10并且持續(xù)1h以上）；潮氣量4-6ml/kg時氣道平臺壓持續(xù)升高>30-35mmHg[3]。一旦診斷為嚴(yán)重**S，即應(yīng)考慮實(shí)施“搶救性治療”措施。在實(shí)施了肺保護(hù)性通氣策略的前提下，針對危及生命的低氧血癥、頑固性呼吸性酸中毒以及氣道平臺壓的持續(xù)升高應(yīng)分別采取相應(yīng)的處理方案和步驟（見表1，2，3）。

    嚴(yán)重**S規(guī)范化診療方案的提出使得重癥醫(yī)師在及時、準(zhǔn)確判斷**S患者病情嚴(yán)重程度的基礎(chǔ)上，能夠規(guī)范、有序地實(shí)施肺保護(hù)性通氣策略和相應(yīng)的搶救性治療措施。事實(shí)上依據(jù)ALI的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行診斷分級并分別采取針對性的機(jī)械通氣方案，是ALI臨床治療的發(fā)展方向，也是進(jìn)一步改善ALI整體預(yù)后的希望所在。尚在制定中的新的**S診斷標(biāo)準(zhǔn)（柏林標(biāo)準(zhǔn)）將對**S的嚴(yán)重程度分級和相應(yīng)的治療措施作出詳盡的定義，而Matthay等對嚴(yán)重**S的定義和診療規(guī)范也與柏林標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)重**S的診斷分級和推薦治療方案極為相似。嚴(yán)重**S規(guī)范化診療方案的推廣將有助于提高**S臨床診療路徑的規(guī)范性和依從性，并有望切實(shí)改善嚴(yán)重**S患者的預(yù)后。

    二、ALI藥物治療的進(jìn)展

    在ALI機(jī)械通氣治療取得巨大進(jìn)展的同時，ALI的藥物治療前景卻不容樂觀。多種在臨床前期研究中被寄予厚望的藥物，如表面活性物質(zhì)、糖皮質(zhì)激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶堿、β-腎上腺素受體激動劑以及活性蛋白C等，卻在隨后的II期或III期臨床研究被證明無法改善ALI患者的預(yù)后，因而目前尚無能夠有效治療ALI的藥物。分析上述藥物治療失敗的原因，除了ALI病因和病理生理改變的異質(zhì)性以外，ALI本身發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性才是關(guān)鍵所在：失控的炎癥反應(yīng)、凝血纖溶的異常、氧化應(yīng)激失衡和內(nèi)皮功能破壞等多種機(jī)制均參與了ALI的發(fā)生和發(fā)展，而上述藥物多針對ALI發(fā)病機(jī)制中的單一病理生理過程進(jìn)行干預(yù)，不難理解其對ALI治療難以奏效的結(jié)果。因此尋找具有多重治療機(jī)制的藥物是未來的研究方向，而他汀類藥物因其豐富的藥理學(xué)活性可能成為ALI藥物治療成功的突破口。

    他汀類 [3 -羥-3 -甲基 -戊二酰輔酶 A（ HMG –CoA） 還原酶抑制劑]是一種能夠有效降低膽固醇的調(diào)脂藥物，是最常見的心血管系統(tǒng)用藥。近來研究發(fā)現(xiàn)其在降脂作用以外尚有多種藥理學(xué)活性，如抑制炎癥介質(zhì)的釋放和血小板聚集、抗凝、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等，可同時針對ALI發(fā)病機(jī)制的多個環(huán)節(jié)進(jìn)行拮抗，因而在ALI的藥物治療中具有良好的應(yīng)用前景。Belli等研究表明辛伐他汀能夠有效減少ALI大鼠肺中性粒細(xì)胞浸潤，減輕肺泡上皮的氧化應(yīng)激和iNOS合成，抑制肺泡上皮的凋亡[4]。Takano等研究發(fā)現(xiàn)匹伐他汀能夠有效降低Sepsis相關(guān)ALI小鼠肺毛細(xì)血管內(nèi)皮的通透性，改善低氧血癥，抑制NF-??B的活化，減輕炎癥細(xì)胞浸潤和肺損傷[5]。Shyamsundar等在健康志愿者吸入LPS模型中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能夠減輕LPS所致的中性粒細(xì)胞浸潤，降低肺部TNF-α和CRP水平，抑制MMP-7/8/9和NF-kB的活性[6]。O’Neal等回顧性調(diào)查提示院外預(yù)防性使用他汀類藥物能夠降低ICU中ALI/**S的發(fā)病風(fēng)險。Craig等對60名ALI患者的隨機(jī)雙盲對照試驗表明辛伐他汀能夠降低ALI患者BAL IL-8和血漿CRP的水平，改善肺呼吸力學(xué)、氧合和肺外器官功能，但并不影響病死率[7]。藥理學(xué)分析及前期臨床研究均顯示他汀類藥物具備治療ALI的理論可靠性和臨床可行性，有望打破目前ALI藥物治療的困境，但其對ALI患者的確切療效仍有待于大規(guī)模多中心隨機(jī)對照研究的證實(shí)。

    除他汀類以外，其他被研究者看好的具有潛在治療ALI能力的藥物還包括：魚油、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、角化細(xì)胞生長因子（KGF）、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑等，這些藥物主要是通過其抗炎、免疫調(diào)節(jié)及肺泡上皮修復(fù)等功能發(fā)揮其治療作用的，大多仍處于動物實(shí)驗階段，對于其治療ALI的確切效果我們拭目以待。

    三、ALI細(xì)胞治療的進(jìn)展

    肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和通透性增高是ALI最主要的病理生理改變，由此導(dǎo)致富含蛋白的水腫液和炎癥細(xì)胞在肺泡和間質(zhì)內(nèi)的積聚。機(jī)體主要依靠II型肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞修復(fù)受損的肺泡上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞，但在ALI狀態(tài)下II型肺泡上皮細(xì)胞亦受損嚴(yán)重，加之失控炎癥反應(yīng)的干擾，使得自身修復(fù)過程顯得困難而緩慢，直接影響ALI患者的病程轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。因此，如能加速或促進(jìn)受損肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，理論上應(yīng)當(dāng)能夠改善ALI病程轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，并為ALI開辟新的治療途徑。隨著干細(xì)胞工程學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)多種骨髓干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞均可作為組織修復(fù)的理想來源，其中間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cell，MSC）因其廣泛的來源、較低的免疫原性和較少的倫理學(xué)爭議成為ALI干細(xì)胞治療的首選細(xì)胞類型。

    MSC是來源于骨髓的具備高度自我更新和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，可分泌多種的造血因子、趨化因子和血管生長因子，并向損傷部位定向歸巢、分化并發(fā)揮其修復(fù)功能。一系列動物研究已經(jīng)明確MSC對ALI的治療效應(yīng)，如Xu等研究表明MSC能夠顯著減輕小鼠LPS-ALI肺中性粒細(xì)胞浸潤和肺水腫，抑制IFN-γ、IL-1β、MIP-1α等炎癥因子的生成[8]；Mei等研究表明MSC能夠減少sepsis相關(guān)ALI小鼠肺泡蛋白滲出和細(xì)胞計數(shù)，減輕肺泡炎癥和肺水腫，降低病死率[9]；Lee等采用離體人肺構(gòu)建ALI模型發(fā)現(xiàn)MSC治療能夠有效降低血管內(nèi)皮和肺泡上皮的通透性，減輕肺水腫，增加肺泡液體清除率[10]。

    MSC對ALI的治療機(jī)制比較復(fù)雜，既往認(rèn)為ALI狀態(tài)下MSC向肺內(nèi)遷移并分化為肺泡上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞是其發(fā)揮治療效應(yīng)的主要途徑，然而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在ALI動物模型中靜脈給予的MSC移植入肺組織的比例可能不足其總數(shù)的1%，MSC直接的修復(fù)作用難以解釋其強(qiáng)大的肺保護(hù)效應(yīng)；而Gupta等通過肺內(nèi)直接給予MSC也能有效減輕ALI模型的肺水腫和肺泡蛋白含量[11]；Aslam等研究進(jìn)一步表明肺內(nèi)給予MSC條件培養(yǎng)基在降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性，減輕肺水腫和肺損傷方面與給予MSC同樣有效[12]；考慮到MSC強(qiáng)大的旁分泌能力，現(xiàn)普遍認(rèn)為MSC的旁分泌作用可能是其發(fā)揮肺保護(hù)效應(yīng)更為重要的機(jī)制。目前比較公認(rèn)的MSC治療ALI的具體機(jī)制有：1）免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，MSC可分泌IL-10、L-1ra、PGE2、TGF-β等抗炎因子下調(diào)肺部炎癥反應(yīng)；2）促進(jìn)肺泡液體清除，MSC可分泌KGF促進(jìn)肺泡液體和蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)；3）降低血管內(nèi)皮和肺泡上皮的通透性，MSC可分泌KGF、HGF、Angiopoietin-1維持內(nèi)皮和上皮的完整性；4）抗菌效應(yīng)，MSC可分泌LL-37等抗菌肽抑制細(xì)菌生長，并能活化吞噬細(xì)胞功能；5）此外MSC亦可直接調(diào)控其他免疫活性細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等）的功能減輕肺泡炎癥。

    基于MSC強(qiáng)大的組織修復(fù)和免疫調(diào)控作用，并結(jié)合臨床前期研究結(jié)果，有理由相信MSC將成為ALI細(xì)胞治療的有力工具，并有望進(jìn)一步降低ALI患者的病死率，但其仍有待于大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究的證實(shí)。雖然目前尚無注冊在案的MSC治療ALI的臨床研究，但在未來臨床試驗的設(shè)計以及實(shí)施中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1）患者人群的選擇，應(yīng)首先納入具有較高死亡風(fēng)險的ALI患者，如較高的APACHE II評分、多個臟器衰竭等，其目的在于更易于顯現(xiàn)MSC的治療效應(yīng)和獲得更好的風(fēng)險/受益比；2）MSC治療途徑的選擇，首選靜脈注入以排除ALI肺部病變不均一性對氣道注入MSC肺內(nèi)分布的影響，同時還能使更多的終末器官獲益；3）開始治療時機(jī)和療程選擇，應(yīng)在ALI起病72h內(nèi)開始治療，持續(xù)3天，以便在ALI急性期調(diào)控炎癥反應(yīng)和減輕肺損傷；4）密切注意MSC治療可能的不良反應(yīng)如致肺纖維化和促腫瘤效應(yīng)。

    ALI仍然是導(dǎo)致ICU患者死亡的首要原因，相信隨著規(guī)范化機(jī)械通氣策略的推廣，創(chuàng)新性藥物的研發(fā)和細(xì)胞治療技術(shù)的突破，ALI患者的預(yù)后必將得到進(jìn)一步的改善。

    表1.危及生命的低氧血癥的處理策略

    步驟1： 測量氣道平臺壓（Pplt）。如果Pplt<30cmH2O，則進(jìn)入步驟2a。如果Pplt>30cmH2O，則進(jìn)入步驟2b。

    步驟2a： 實(shí)施肺復(fù)張或單獨(dú)使用高PEEP。

    步驟2b： 實(shí)施俯臥位通氣或高頻振蕩通氣。

    步驟3： 評價氧合改善效果、靜態(tài)順應(yīng)性和死腔通氣。如改善明顯則繼續(xù)上述治療。如改善不明顯，則進(jìn)入步驟4。

    步驟4： 吸入一氧化氮（NO）；如果數(shù)小時內(nèi)氧合及順應(yīng)性改善不明顯，則進(jìn)入步驟5。

    步驟5： 小劑量糖皮質(zhì)激素（需權(quán)衡利弊）。

    步驟6： 考慮實(shí)施體外膜氧合（ECLS）。入選患者高氣道壓通氣時間不應(yīng)超過7天。

    表2.危及生命的呼吸性酸中毒的處理策略

    步驟1： 在不增加內(nèi)源性PEEP的前提下，可增加呼吸頻率至35次/分。如果呼吸性酸中毒沒有改善，則進(jìn)入步驟2。

    步驟2： 給予緩沖劑治療。在腎功能良好的前提下，首選三羥甲基氨基甲烷（Tris）。如果呼吸性酸中毒沒有改善，則進(jìn)入步驟3。

    步驟3： 開始實(shí)施腎臟替代治療（RRT），特別是有其他RRT指針存在的情況下。如果呼吸性酸中毒沒有改善，則進(jìn)入步驟4。

    步驟4： 考慮實(shí)施體外膜氧合（ECLS）。入選患者高氣道壓通氣時間不應(yīng)超過7天。

    表3. 潮氣量6ml/kg時持續(xù)氣道平臺壓升高（Pplt>30-35cmH2O）的處理策略

    步驟1： 降低潮氣量至4ml/kg。如果Pplt>30-35cmH2O，則進(jìn)入步驟2。

    步驟2： 實(shí)施俯臥位通氣或單獨(dú)使用高頻振蕩通氣。如果Pplt>30-35cmH2O，則進(jìn)入步驟3。

    步驟3： 考慮實(shí)施體外膜氧合（ECLS）。入選患者高氣道壓通氣時間不應(yīng)超過7天。