SSRI/SNRI已成為目前治療抑郁癥的一線藥物，同時還擴大到了焦慮癥、強迫癥、適應(yīng)性障礙等的治療。雖然認(rèn)為SSRI/SNRI等新一代抗抑郁劑較傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）服用方便，SSRI/SNRI的不良反應(yīng)更小，但事實上SSRI/SNRI的不良反應(yīng)研究迄今并不充分。本文就SSRI/SNRI類報告較多的帕羅西汀，氟伏沙明，milnacipran的酶代謝特點及SSRI/SNRI的不良反應(yīng)匯總介紹如下。

    1 SSRI/SNRI類藥物的酶代謝及其它藥物的相互影響

    SSRI主要代謝酶是CYP450酶，在代謝過程中因能抑制CYP450酶活性，所以與CYP450酶代謝的藥物聯(lián)用時，則可影響其它藥物代謝而引起血藥濃度升高，產(chǎn)生不良反應(yīng)。

    1.1 帕羅西汀

    帕羅西汀主要通過CYP2D6代謝，代謝過程中因與CYP2D6輔酶基結(jié)合可抑制CYP2D6活性。CYP2D6與多種抗精神病藥，TCA，β受體阻滯劑，抗心律失常藥的代謝有關(guān)。在帕羅西汀與酚噻嗪類藥物合用中，顯示CYP2D6活性下降了2～21倍，美索達嗪（thioridazine）血濃度出現(xiàn)了明顯升高，引起了QT間期延長，室性心律不齊等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此目前已將二者作為了配伍禁忌。奮乃靜血濃度也升高了2～13倍，臨床上同樣反映出過度鎮(zhèn)靜，錐體外系癥狀，記憶障礙等。

    帕羅西汀與抑制MAOB的抗帕金森病藥物司來吉蘭（selgiline）合用時，顯示出了腦內(nèi)5羥色胺（5HT）含量急劇升高，產(chǎn)生了精神錯亂，出汗，高熱，血管痙攣，高血壓，嗜睡等嚴(yán)重的5HT綜合征。由此Bonder等（1995）認(rèn)為，當(dāng)停用SSRI而改用MAOI時，其間隔至少應(yīng)≥5周。

    1.2 氟伏沙明

    氟伏沙明雖然抑制CYP2D6活性較弱，但卻有較強的抑制CYP1A2、2C19、3A3/4作用。參與CYP1A2、2C19、3A3/4代謝的藥物有芐丙酮香豆素（warfarin），普奈洛爾，二氧二甲噻嘌呤（Theophylline），咖啡因，苯妥因，卡馬西平，阿普唑侖，利培酮，奧氮平，阿米替林，氯米帕明等。當(dāng)這些藥物與氟伏沙明合用時有增加血濃度而引起不良反應(yīng)風(fēng)險，特別是TCA與氟伏沙明合用時，TCA血濃度易達到毒性范圍，引起心律不齊，心臟傳導(dǎo)阻滯，猝死等。據(jù)Fleishaker等（1994）報告，即使氟伏沙明與阿普唑侖合用時，阿普唑侖血濃度也比單用時提高了2倍，半衰期從平均20小時延長到了34小時，病員的精神活動也出現(xiàn)了有意義下降。

    另外，氟伏沙明因抑制CYP1A2，可使肌肉松弛劑替才尼?。╰izanidine）引起血壓下降，現(xiàn)已禁止合用。

    1.3 milnacipron

    作為SNRI制劑目前已有文拉法辛，milnacipron，duloxetine，其中文拉法辛主要通過CYP2D6代謝，duloxetine由CYP2D6、1A2代謝，milnacipron則與葡萄糖醛酸結(jié)合形式而加以代謝。Milnacipron與文拉法辛，duloxetine相比，與5HT/NE親和性更接近于TCA，但蛋白結(jié)合率僅40%，半衰期約8小時，達穩(wěn)態(tài)血濃度約需5天，由于不通過CYP450酶代謝，所以與CYP450酶代謝的藥物合用時較少發(fā)生相互作用。在milnacipron與其他藥物的聯(lián)用研究中，發(fā)現(xiàn)與左美丙嗪合用時可使milnacipron血濃度上升，而與CYP3A3/4代謝的卡馬西平合用時其血濃度則下降了20%。與鋰或勞拉西泮的合用中各自均未顯示有明顯意義的差異。

    2 SSRI/SNRI的不良反應(yīng)

    傳統(tǒng)TCA對多種神經(jīng)遞質(zhì)均有阻滯作用，如強大的α1腎上腺素受體阻斷和抗膽堿能作用，奎尼丁樣效應(yīng)可引起低血壓、心臟傳導(dǎo)阻滯、便秘、口干等，老年中又易引起排尿困難、過度鎮(zhèn)靜、譫妄、跌倒等風(fēng)險。SSRI/SNRI除具有TCA相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔猛?，只是選擇性抑制5HT/NE受體，因此較傳統(tǒng)TCA更為安全。但隨著SSRI/SNRI的廣泛使用，也發(fā)現(xiàn)存在一些不良反應(yīng)。

    2.1 胃腸道反應(yīng)

    SSRI在用藥初期易于引起惡心、嘔吐，食欲不振等已為臨床所熟知，并可因胃腸道反應(yīng)使體重下降。SSRI的總體胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為20.1%，較SNRI約高出2倍，且以帕羅西汀最高，約占服用帕羅西汀者的6.8%。雖然在服用SSRI過程中胃腸道反應(yīng)可自行消失，但若持久出現(xiàn)時則可適當(dāng)合用舒必利，莫沙必利（mosapride），嗎丁林等。

    2.2 性功能障礙

    性功能障礙是SSRI較常見的不良反應(yīng)，有研究認(rèn)為發(fā)生率為34～43%，明顯高于SNRI的8.8%。在Ashton等（1997）對596例服用氟西汀，舍去林，帕羅西汀，文拉法辛等SSRI/SNRI的回顧性調(diào)查表明，出現(xiàn)性功能障礙者為16.3%，男性發(fā)生率為23.4%，女性為13.5%。最常見的性功能障礙為性高潮缺失（61.5%），性欲減退（31.1%），勃起障礙（7.4），尤以帕羅西汀最為突出。而因性功能障礙停藥者幾乎都引起了抑郁癥狀復(fù)發(fā)，表明因服SSRI/SNRI產(chǎn)生性功能障礙而停藥并非最佳選擇，應(yīng)換用較少產(chǎn)生性功能障礙的氟伏沙明或Milnacipron。近有報告西地那非（Sildenafil）對SSRI/SNRI引起的性功能障礙有效，Nurnberg等（2003）將重型抑郁伴性功能障礙者90例隨機分為SSRI加西地那非和安慰劑組進行對照研究，結(jié)果西地那非組性功能障礙改善率為54.5%，安慰劑組為4.4%，兩組具有極顯著性差異。

    2.3 戒斷反應(yīng)

    戒斷反應(yīng)也是SSRI較常見的不良反應(yīng)。產(chǎn)生戒斷反應(yīng)的原因主要是長期服SSRI使腦內(nèi)5HT受體敏感性下調(diào)，當(dāng)突然停服SSRI就會使突觸間隙中5HT濃度下降，神經(jīng)信息傳遞低下引起頭暈，過度睡眠，精神錯亂，夢境鮮明，神經(jīng)敏感性增強，抑郁，惡心等，特別是在半衰期較短的帕羅西汀中最易出現(xiàn)。在服SSRI的妊娠婦女中，新生兒出現(xiàn)戒斷反應(yīng)也較常見。如出生后見啼哭不止，痙攣，肌張力增高，哺乳困難，呼吸窘迫等，嚴(yán)重者可持續(xù)≥1月。因此在長期服用SSRI而需停藥時，應(yīng)采用逐步減量然后終止的方法。即使如此，仍然存在戒斷反應(yīng)者可用半衰期較長的同類藥物替換，待癥狀穩(wěn)定后再逐漸減量、終止。

    2.4 抗利尿激素異常分泌綜合癥（SIADH）

    SIADH是因抗利尿激素分泌增多，導(dǎo)致體內(nèi)水分增加出現(xiàn)低鈉血癥，尿滲透壓高于血滲透壓，但低鈉而無脫水，中心靜脈壓增高的一類綜合癥。該綜合癥最早由Schawartz等于1957年提出，當(dāng)時發(fā)現(xiàn)2例肺癌患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥，后證實是因肺癌中燕麥細胞產(chǎn)生了一種異源性ADH導(dǎo)致ADH增多，故稱為SIADH。以后又有陸續(xù)報道顱腦手術(shù)創(chuàng)傷，顱腦外傷等也是導(dǎo)致ADH增多的直接原因之一，機理認(rèn)為是因損傷刺激下丘腦使ADH分泌增加。此外ADH反饋機制障礙，ADH對腎小管上皮細胞作用增強等也是導(dǎo)致SIADH的發(fā)生原因。近年來又有較多報告發(fā)現(xiàn)藥物也可引起SIADH，如長春新堿，氯磺丙脲（特泌胰），卡馬西平，氯丙嗪，氟哌啶醇，利培酮，阿米替林，丙米嗪，帕羅西汀，氟伏沙明等都可引起SIADH。

    SIADH的早期表現(xiàn)為食欲不振，全身倦怠，注意力低下，易誤診為抑郁癥。當(dāng)血清鈉低于120mEg.L-1時可出現(xiàn)意識障礙，全身痙攣，嗜睡狀態(tài)等，尤其在血濃度快速下降時更易出現(xiàn)。在Liu等（1996）的報告中，SSRI引起SIADH現(xiàn)象以65歲以上老年者居多，且多在服藥3～120天（平均13天）出現(xiàn)。對SIADH的治療，除應(yīng)針對原發(fā)性病因或停藥外，還應(yīng)限制飲水量≤15～20ml.kg.d-1，同時補鈉，如攝取食鹽10g?d-1以上或高滲鹽水靜脈滴注。但應(yīng)注意的是，若糾正低鈉血癥速度過快又易使橋腦中心髓鞘溶解而引起橋腦脫髓鞘病。