作者：Douglas S. Paauw（醫(yī)學(xué)教授，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

    病例：換一種他汀，還是肌痛

    一位60歲的男性冠狀動(dòng)脈疾病患者今天***預(yù)約復(fù)診。他曾因服用辛伐他汀和洛伐他汀而出現(xiàn)肌痛，在上一次就診時(shí)，醫(yī)生開(kāi)始使用普伐他汀為他治療。患者報(bào)告說(shuō)，幾個(gè)星期前他因?yàn)榧⊥炊Ｓ昧似辗ニ　?duì)這名患者，你有什么建議嗎？

    A. 重新開(kāi)始普伐他汀治療，并建議他每天服用萘普生B. 檢測(cè)維生素D水平

    C. 開(kāi)始輔酶Q10治療

    D. 依折麥布 10mg QD

    他汀相關(guān)肌痛的處理

    他汀相關(guān)肌痛是常見(jiàn)的，發(fā)生率為5%——18%.然而，我們對(duì)這些癥狀的病理學(xué)和再現(xiàn)性的理解是不全面的。許多關(guān)于他汀類(lèi)藥物這種副作用的信息是零碎的。我們?nèi)狈{入成千上萬(wàn)患者的大型隨機(jī)對(duì)照研究以提供如何最好地處理他汀相關(guān)肌痛的證據(jù)。然而肌痛是他汀類(lèi)藥物最常見(jiàn)的副作用，他汀類(lèi)藥物單獨(dú)導(dǎo)致的橫紋肌溶解癥而非與其他藥物的相互作用是非常罕見(jiàn)的。

    他汀類(lèi)藥物的肝毒性也非常罕見(jiàn)。目前，已不再推薦頻繁進(jìn)行肝功能檢查以監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶水平升高。長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物不會(huì)導(dǎo)致慢性肝病的發(fā)生，目前藥品說(shuō)明書(shū)也不再包括推薦檢查轉(zhuǎn)氨酶水平的內(nèi)容。曾服用或服用很長(zhǎng)一段時(shí)間他汀類(lèi)藥物的患者或有朋友和家人曾應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療的人們可能需要獲得安慰，這種常規(guī)檢測(cè)不再是必要的。

    最近的研究表明，白內(nèi)障可能是他汀類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用的副作用。我們需要等待更多的長(zhǎng)期研究，以確認(rèn)是否真正存在關(guān)聯(lián)。

    病例選項(xiàng)解析

    回到我們的這個(gè)病例，最佳答案可能是檢查維生素D水平。

    重啟普伐他汀治療聯(lián)合萘普生不是個(gè)好的選擇，因?yàn)榉晴摅w類(lèi)抗炎藥不推薦應(yīng)用于冠心病患者。

    最近的研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10（CoQ10）似乎不能有效治療他汀相關(guān)性肌痛，雖然歷史上曾有支持和反對(duì)的聲音。最新的數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，研究探討了CoQ10對(duì)評(píng)價(jià)他汀相關(guān)肌痛的肌肉酸痛和血漿肌酸激酶（CK）活性兩項(xiàng)指標(biāo)的影響。與對(duì)照組相比，補(bǔ)充CoQ10可降低血漿CK活性，但這種變化并不顯著。補(bǔ)充CoQ10對(duì)肌肉疼痛也沒(méi)有顯著的效果，雖然有減輕的趨勢(shì)。然而，沒(méi)有觀察到任何CK活性和肌肉疼痛之間的劑量/效應(yīng)關(guān)系。補(bǔ)充CoQ10似乎是好的，被廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，此藥物未表現(xiàn)出任何危險(xiǎn)，但患者應(yīng)被告知藥物缺乏有效性。

    2014年底，關(guān)于依折麥布治療高脂血癥療效的IMPROVE-IT試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）年會(huì)上發(fā)表。在這個(gè)歷時(shí)7年的大規(guī)模研究中，發(fā)生急性冠脈綜合征后的患者應(yīng)用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療，可在減少心血管事件方面有“溫和”的獲益。目前還不清楚不使用他汀是否是有效的。

    相比之下維生素D似乎有一定的作用。雖然這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)研究了十年，今年兩個(gè)有益的研究剛剛發(fā)布。首先是一個(gè)薈萃分析，包括7個(gè)研究，2400例患者；從個(gè)人的組合數(shù)據(jù)的觀察性研究分析顯示，他汀相關(guān)肌痛的患者血漿維生素D水平顯著低于無(wú)肌痛的患者。更耐人尋味的是發(fā)表于2015年4月的一個(gè)研究，納入了的146例由于肌肉癥狀不能耐受兩種或以上他汀類(lèi)藥物的患者，其維生素D水平較低（<32 ng/ml）；患者每周補(bǔ)充維生素D 50——100,000單位，使維生素D水平恢復(fù)正常，上升到平均55 ng/ml.需要注意的是，維生素D水平恢復(fù)正常的他汀不耐受患者中，有95%能夠繼續(xù)他汀治療，24個(gè)月沒(méi)有發(fā)生肌痛。盡管這項(xiàng)研究病例數(shù)不多，但卻是有前途的。反復(fù)發(fā)生他汀相關(guān)肌痛的患者檢查維生素D的水平是一個(gè)合理的建議。這是在我們幫助需要他汀類(lèi)藥物治療的患者的另一個(gè)方法。

    維生素D水平正常后該怎么辦？

    患者2周后復(fù)診，其維生素D水平在正常范圍內(nèi)。下一步開(kāi)什么藥物？

    A. 重新開(kāi)始普伐他汀治療

    B. 每日聯(lián)合普伐他汀和萘普生

    C. 瑞舒伐他汀10mg,每周兩次

    D. 辛伐他汀每周5天（周末停藥）

    重新開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療

    對(duì)于已經(jīng)嘗試了幾種他汀類(lèi)藥物并反復(fù)出現(xiàn)肌痛的患者，另一種選擇是采用更有效的他汀類(lèi)藥物治療隔天服用或每周兩次服用，例如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。一些研究探討了這個(gè)問(wèn)題。

    一項(xiàng)回顧性分析調(diào)查了在血脂門(mén)診就診的既往他汀不耐受患者對(duì)瑞舒伐他汀的反應(yīng)。30例患者服用瑞舒伐他汀5mg,每周兩次；另外10例患者服用10mg,也是每周兩次。LDL-C平均下降43mg/L,有54%的患者達(dá)到了美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃的目標(biāo)。40例患者中只有8例由于副作用不得不停用瑞舒伐他汀。值得注意的是，在這項(xiàng)研究中，多次發(fā)生他汀相關(guān)肌痛的患者中有80%能夠耐受強(qiáng)效他汀間歇給藥，這些患者本來(lái)是被質(zhì)疑會(huì)不耐受他汀治療的。

    另一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了兩個(gè)血脂?？崎T(mén)診就診患者隔天服用瑞舒伐他汀的耐受性。研究回顧了2000例患者的資料，51例曾經(jīng)他汀不耐受的患者被確定正在接受瑞舒伐他汀隔日治療。在前期他汀類(lèi)藥物研究中超過(guò)3/4（76.5%）的患者出現(xiàn)肌痛，1/5（19.5%）的患者轉(zhuǎn)氨酶水平升高。然而，72%的人能夠耐受隔天給藥，這些患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）平均降低34.5%（P <0.001），從而使約50%的患者實(shí)現(xiàn)其LDL-C目標(biāo)。

    我們?nèi)狈μ接戇@種給藥方案的結(jié)果研究。我們都知道，他汀類(lèi)藥物不僅僅是能夠降低LDL-C,它們具有已經(jīng)超越單純LDL-C降低的心臟保護(hù)作用。隔日給藥夠嗎？這是一個(gè)沒(méi)有答案的問(wèn)題?，F(xiàn)在我們知道，我們需要讓高風(fēng)險(xiǎn)的患者繼續(xù)他汀治療。高風(fēng)險(xiǎn)患者是真正需要他汀類(lèi)藥物的，采用一種更有效的他汀類(lèi)藥物隔天給藥，觀察其耐受性，是一個(gè)合理的選擇。

    那么，服用他汀類(lèi)藥物的患者出現(xiàn)肌痛，我們應(yīng)該怎么做呢？如先前所討論的，除了檢查維生素D水平，需要檢查CK值以排除橫紋肌溶解或其他原因的肌痛。同樣重要的是要檢查促甲狀腺激素，因?yàn)榧谞钕俟δ軠p退與他汀相關(guān)肌痛的發(fā)生率較高有關(guān)。記住，甲狀腺功能減退本質(zhì)上與肌肉疼痛有關(guān)。評(píng)估藥物相互作用，以下幾種藥物可增加他汀類(lèi)藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)，包括橫紋肌溶解癥：

    ?貝特類(lèi)：他汀類(lèi)藥物與吉非貝齊聯(lián)用較與非諾貝特聯(lián)用，藥物相互作用發(fā)生更頻繁。然而，即使他汀類(lèi)藥物與吉非貝齊聯(lián)用，患者發(fā)生橫紋肌溶解的幾率會(huì)小于1%.

    ?吡咯類(lèi)抗真菌藥：所有這類(lèi)藥物均會(huì)潛在增加他汀類(lèi)藥物的毒性。

    ?胺碘酮：辛伐他汀和洛伐他汀更可能與此藥產(chǎn)生相互作用。

    ?大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素：他汀類(lèi)藥物紅霉素和克拉霉素相互作用最明顯。目前還不知道，此類(lèi)抗生素中的阿奇霉素等其他藥物是否會(huì)增加他汀類(lèi)藥物的毒性。

    ?蛋白酶抑制劑：蛋白酶抑制劑，特別是利托那韋，會(huì)與他汀類(lèi)藥物產(chǎn)生相互作用。

    ?鈣通道阻斷劑：維拉帕米和地爾硫卓與他汀類(lèi)藥物的相互作用明顯。氨氯地平和硝苯地平，雖然存在一定的相互作用風(fēng)險(xiǎn)，但相比較其他鈣通道阻斷劑不太可能與他汀類(lèi)藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的相互作用。

    如果使用的藥物不可避免地與他汀類(lèi)藥物存在潛在的相互作用，避免同時(shí)給藥可以有助于減少相互作用。如果可能的話，服用藥物應(yīng)間隔12小時(shí)，可防止兩種藥劑的濃度峰值在同一時(shí)間出現(xiàn)。

    哪一種他汀類(lèi)藥物最不容易于其他藥物發(fā)生相互作用？普伐他汀的藥物相互作用發(fā)生最少，因?yàn)榇x途徑與其他他汀類(lèi)藥物不同，其由細(xì)胞色素P450 3A4同工酶代謝。辛伐他汀和洛伐他汀最易發(fā)生藥物相互作用。

    在評(píng)估維生素D和CK水平、潛在的甲狀腺狀態(tài)和可導(dǎo)致他汀類(lèi)藥物濃度升高的藥物相互作用之后，下一個(gè)步驟是停止他汀類(lèi)藥物治療。如果癥狀消失，同種他汀類(lèi)藥物可以相同劑量或較低的劑量重新開(kāi)始。對(duì)于這一建議的理由是，以確認(rèn)癥狀是否真的是他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致的。

    某些他汀類(lèi)藥物是不太可能引起肌痛的。如前面所討論的隔天給藥，是他汀不耐受患者的一種選擇。另一種選擇是氟伐他汀80mg/d,這種藥物是非常昂貴的，且治療效果不及其他他汀類(lèi)藥物。最后，依折麥布是一個(gè)選擇，盡管如前面所指出的，研究迄今只評(píng)估了此藥物與他汀類(lèi)藥物組合的效力。

    紅曲，一種大米發(fā)酵產(chǎn)品具有他汀樣作用，已被建議作為一種他汀替代劑。Monacolin K,紅曲的活性成分，在化學(xué)上與洛伐他汀的活性成分相同。這些產(chǎn)品可降低LDL-C,但同樣可能會(huì)導(dǎo)致洛伐他汀的副作用和藥物相互作用。消費(fèi)者沒(méi)有辦法知道紅曲產(chǎn)品中含有多少M(fèi)onacolin K,美國(guó)食品和藥物管理局已經(jīng)指出，含有大量Monacolin K的紅曲產(chǎn)品是未經(jīng)批準(zhǔn)的新藥而不是飲食補(bǔ)充劑，不能在美國(guó)消瘦。

    編譯自：The Case of the Patient With Myalgia on Every Statin. Medscape. June 02, 2015