舊金山——在經(jīng)導(dǎo)管心血管治療年會(huì)上，來自以開創(chuàng)性支架技術(shù)著稱的巴西圣保羅Dante Pazzanese心血管病研究所的心臟介入專家Fausto Feres博士及其同事報(bào)告稱，在一項(xiàng)納入了3,120例患者的前瞻性臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，第二代佐他莫司藥物洗脫支架置入后無論是采用3個(gè)月還是12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），術(shù)后1年的不良事件發(fā)生率相似。
 

    Fausto Feres博士

    這項(xiàng)名為OPTIMIZE （在現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐中優(yōu)化Endeavor佐他莫司洗脫支架置入后氯吡格雷治療的持續(xù)時(shí)間）的試驗(yàn)在33個(gè)臨床基地招募接受經(jīng)皮冠脈介入術(shù)加第二代Endeavor佐他莫司洗脫支架置入術(shù)的巴西患者。所有患者都存在穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛或者近期有心肌梗死（MI）病史，至少有1處冠脈病變適合接受PCI加Endeavor支架置入治療，并且原有血管直徑至少達(dá)到2.5 mm且狹窄>50%.該患者隊(duì)列主要由穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病且急性冠脈綜合征（ACS）風(fēng)險(xiǎn)較低的患者組成。

    該試驗(yàn)排除了因ST段抬高型MI接受直接或拯救性PCI、病灶位于大隱靜脈橋、既往已經(jīng)接受過PCI加藥物洗脫支架置入術(shù)以及符合其他不常見排除標(biāo)準(zhǔn)的患者。

    以1:1的比例將患者隨機(jī)分配至接受3個(gè)月或12個(gè)月的阿司匹林加氯吡格雷（75mg/日）雙聯(lián)抗血小板治療治療，以降低出現(xiàn)血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)行指南建議患者在支架置入后行12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療治療。每組均有98%的患者提供了1年隨訪數(shù)據(jù)。

    結(jié)果顯示，每組均有超過99%的患者完成了3個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療治療。支架置入術(shù)后1年，3個(gè)月組和12個(gè)月組分別有6%和97%的患者仍在接受雙聯(lián)抗血小板治療治療。

    隨訪1年后，3個(gè)月組和12個(gè)月組分別有6%和5.8%的患者出現(xiàn)了復(fù)合主要終點(diǎn)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)不良事件：任何原因?qū)е碌乃劳觥I、卒中或大出血。而且，復(fù)合終點(diǎn)中各單項(xiàng)事件的發(fā)生率也沒有顯著的組間差異。3個(gè)月組和12個(gè)月組的全因死亡率分別為1.9%和1.7%;MI的發(fā)生率分別為0.8%和0.6%;卒中的發(fā)生率分別為0.3%和0.1%;大出血的發(fā)生率分別為0.2%和0.4%.里程碑分析顯示，術(shù)后3個(gè)月這些終點(diǎn)也沒有顯著的組間差異。

    在這次由美國心臟學(xué)會(huì)聯(lián)合主辦的會(huì)議上，F(xiàn)eres博士報(bào)告稱，術(shù)后1年，3個(gè)月組和12個(gè)月組明確或疑似支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率分別為0.3%和0.1%,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3個(gè)月組和12個(gè)月組1年內(nèi)出血的發(fā)生率分別為0.4%和1%,12個(gè)月組的出血風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。

    1年后次要結(jié)局也表明，其他臨床不良事件的發(fā)生率也沒有顯著的組間差異。3個(gè)月組和12個(gè)月組分別有8%和7%的患者出現(xiàn)了1項(xiàng)或多項(xiàng)主要冠脈不良事件：死亡、MI、緊急冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或靶病變血運(yùn)重建術(shù)。每組各有3%的患者死亡，各有3%出現(xiàn)MI,各有4%出現(xiàn)心源性死亡或MI,各有0.3%出現(xiàn)卒中。3個(gè)月組和12個(gè)月組分別有0.6%和0.9%的患者出現(xiàn)大出血，分別有3.5%和3.2%的患者接受了靶病變血運(yùn)重建術(shù)。

    此外，亞組分析也得出了類似的結(jié)果。

    在這項(xiàng)試驗(yàn)中，兩組患者主要結(jié)局的發(fā)生率均低于預(yù)期。研究者預(yù)計(jì)發(fā)生率為9%,但實(shí)際上兩組都只有6%左右。不過，術(shù)后1年，3個(gè)月組和12個(gè)月組主要冠脈不良事件的發(fā)生率分別達(dá)到了8.4%和7.5%.

    Feres博士說，對于部分出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，比如老年患者以及有出血事件病史的患者，臨床醫(yī)生認(rèn)為在達(dá)到所建議的治療時(shí)間之前可能必須提前終止雙聯(lián)抗血小板治療,上述研究結(jié)果支持了他們的這種處理方法。

    Feres博士在接受采訪時(shí)提到，先前在意大利和韓國開展的2項(xiàng)短程雙聯(lián)抗血小板治療治療研究中，接受藥物洗脫支架置入的患者分別接受6個(gè)月或12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療治療。還有一項(xiàng)試驗(yàn)比較了3個(gè)月和12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療治療，但同時(shí)也比較了2種不同的支架。所有研究都表明雙聯(lián)抗血小板治療治療12個(gè)月可能不總是必要的。

    OPTIMIZE試驗(yàn)的結(jié)果同步在線發(fā)表在《JAMA》上（JAMA 2013 Oct. 31 [doi: 10.1001/jama.2013.282183]）。

    Feres博士聲明與BioSensors、禮來和美敦力公司之間存在經(jīng)濟(jì)利益關(guān)系，美敦力公司是Endeavor支架的生產(chǎn)商，也是這項(xiàng)研究的資助方。

    專家點(diǎn)評：試驗(yàn)效能不足以改變臨床實(shí)踐

    對于這項(xiàng)試驗(yàn)，我的擔(dān)心在于采用綜合了療效（缺血性事件）和安全性（出血性事件）指標(biāo)的復(fù)合主要終點(diǎn)來進(jìn)行非劣性比較。雖然選擇這類終點(diǎn)可以提高檢驗(yàn)效能，但由于其單項(xiàng)成分之間缺乏實(shí)際或預(yù)期的一致性，所以這是有問題的。當(dāng)存在一致的差異時(shí)，這些單項(xiàng)成分就不足以確定是否存在有臨床意義的組間差異。

    在OPTIMIZE試驗(yàn)中，3個(gè)月治療組缺血性事件相對增加10%——14%被大出血事件相對減少12%所抵消。在90天里程碑分析中，支架內(nèi)血栓形成和大出血事件的數(shù)據(jù)圖示也反映了這種相抵消的關(guān)系。90天后，兩組的事件發(fā)生率都絕對增加了0.2%,提示3個(gè)月組支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率相對增加4倍，12個(gè)月組大出血的發(fā)生率相對增加2倍。

    事實(shí)上，置信區(qū)間的上限允許短程治療組支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率增加35倍，長程治療組大出血的發(fā)生率增加8倍。值得注意的是，OPTIMIZE排除了開始試驗(yàn)前30天內(nèi)出現(xiàn)了生物標(biāo)志物陽性ACS的患者，而這類患者出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)最高；納入的受試者平均年齡為61歲，這類患者的出現(xiàn)出血事件的風(fēng)險(xiǎn)本身就比較低。

    試驗(yàn)所排除的生物標(biāo)志物陽性ACS患者在當(dāng)前臨床實(shí)踐中占到了相當(dāng)大的比例，尤其是考慮到PCI對于ACS和穩(wěn)定性缺血性心臟病的相對療效。雖然選擇氯吡格雷而不是其他新藥可能是由于排除了生物標(biāo)志物陽性ACS患者，但試驗(yàn)方案沒有對負(fù)荷劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。最后，選擇Endeavor支架平臺(tái)也有點(diǎn)問題，它很難外推至其他藥物洗脫支架。Endeavor已經(jīng)在很大程度上被Resolute取代了，而Resolute的聚合物材料以及藥物釋放動(dòng)力學(xué)都不同于Endeavor.

    關(guān)于雙聯(lián)抗血小板治療治療最佳持續(xù)時(shí)間的確切結(jié)論，還需要開展校驗(yàn)效能更充分、納入范圍更廣、更符合當(dāng)前臨床實(shí)際的隨機(jī)對照試驗(yàn)。