2013年11月9日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線刊出了一項(xiàng)代號為“VANEPHRON-D”的研究，同一天，在全球腎臟病學(xué)者聚集的美國腎臟病學(xué)會（ASN）年會的“最新臨床研究”環(huán)節(jié)，該研究的作者亦對其結(jié)果進(jìn)行了現(xiàn)場公布。

    該研究結(jié)果提示，對于伴大量蛋白尿的2型糖尿病患者，與單用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）相比，ARB聯(lián)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）對腎臟轉(zhuǎn)歸的影響并無差異，但卻顯著增加高鉀血癥和急性腎損傷的風(fēng)險。

    這樣的結(jié)果，似乎讓抱著通過聯(lián)用ACEI與ARB以更好保護(hù)糖尿病患者心、腎功能者的希望再度破滅。對于糖尿病腎病而言，在過去20年中，與優(yōu)化血糖和控制血壓一起，使用ACEI或ARB延緩腎臟病進(jìn)展已經(jīng)成為治療糖尿病腎病的主流藥物。

    然而，在大多數(shù)患者中，無論是ACEI還是ARB均無法單獨(dú)完全阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），這樣的結(jié)果使得人們不禁推想，通過將ACEI與ARB聯(lián)用，以雙通道阻斷的形式是否可以更好地保護(hù)患者的心、腎？

    ACEI與ARB

    ACEI是治療糖尿病腎病“最古老”的一類藥物。抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可降低血壓及腎小球毛細(xì)血管壓，并減少蛋白尿。ACEI通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和阻斷緩激肽等擴(kuò)血管物質(zhì)降解，而校正腎小球毛細(xì)血管壓和減少大量蛋白尿。

    若獲得早期診斷和治療，ACEI可以延遲伴大量蛋白尿患者的腎臟病進(jìn)展。因此，美國糖尿病學(xué)會（ADA）、美國臨床內(nèi)分泌學(xué)醫(yī)師學(xué)會（AACE）和國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）均推薦伴任何程度蛋白尿、高血壓的1型糖尿病患者和微量蛋白尿、高血壓的2型糖尿病患者使用ACEI.

    像ACEI一樣，ARB通過減弱全身血管收縮、減少醛固酮分泌及促腎小球出球小動脈舒張的方式，降低血壓。其通過直接阻斷血管緊張素Ⅱ受體的方式抑制血管緊張素Ⅱ的作用，但其并不抑制緩激肽等擴(kuò)血管物質(zhì)的降解。

    ARB可能通過降低血壓和減緩尿白蛋白排泄（UAE）的方式延緩糖尿病腎病進(jìn)展，且已有研究證實(shí)，其確實(shí)可以減緩糖尿病腎病進(jìn)展。由此，ADA、AACE和IDF亦推薦，對于伴大量蛋白尿、高血壓的2型糖尿病患者，ARB是首選藥物。

    對腎功能的保護(hù)作用，ACEI和ARB優(yōu)于其他降壓藥物，這在蛋白尿超過1g/d的患者中尤其明顯。與其他降壓藥物相比，起始治療時，患者的蛋白尿越多，ACEI減少糖尿病腎病患者進(jìn)展至終末期腎臟病（ESRD）的效果就越顯著。

    但需要注意的是，在血壓及白蛋白尿正常的糖尿病患者中，并不推薦使用ACEI和ARB進(jìn)行糖尿病腎病的一級預(yù)防。

    ACEI聯(lián)用ARB

    實(shí)際上，VA NEPH RON-D研究并非首個探討ACEI與ARB聯(lián)用對糖尿病腎病保護(hù)效果的研究，也不是首個出乎意料地得到陰性結(jié)果的研究。

    在1999-2013年間，包括VA NEPHRON-D研究在內(nèi)，已有大約11篇相關(guān)研究發(fā)表。其中，部分研究表明，在減少蛋白尿方面，ACEI與ARB單用或二者聯(lián)合的結(jié)果并無顯著差異。相反，另一些研究則顯示，兩藥聯(lián)用可以顯著減緩UAE.

    在這些研究中，入組人數(shù)多、研究終點(diǎn)硬的要數(shù)ONTARGET研究和VA NEPHRON-D研究。ON TARGET研究發(fā)表于2008年，共入組年齡≥55歲、存在動脈粥樣硬化性血管病或糖尿病的患者25620例。

    患者被隨機(jī)分為雷米普利組、替米沙坦組或二者聯(lián)合組，結(jié)果顯示，兩種藥物單用組患者的復(fù)合主要研究終點(diǎn)（透析、血清肌酐水平倍增或死亡）發(fā)生率和次級腎臟研究終點(diǎn)（透析或血清肌酐水平倍增）發(fā)生率均無顯著差異，而兩藥聯(lián)合組患者的發(fā)生率則均升高；此外，與單藥治療組患者相比，聯(lián)合組患者須依賴透析的急性腎損傷發(fā)生率和高鉀血癥發(fā)生率均較高，且這兩種不良反應(yīng)發(fā)生率在有腎臟病的患者中更常見。

    于是，ONTARGET研究的作者認(rèn)為，鑒于缺乏臨床獲益和較高的腎臟不良事件發(fā)生率，不推薦2型糖尿病患者（伴或不伴腎臟病）接受ACEI和ARB的聯(lián)合治療。時隔5年后，VA NEPHRON-D研究的發(fā)表似乎再次印證了ACEI和ARB的雙通道阻斷不但不降低心血管和腎臟事件發(fā)生率，反而可能給患者造成更大的風(fēng)險。事實(shí)上，也正是出于安全原因的考慮，VA NEPHRON-D研究被提前終止。

    ACEI聯(lián)用ARB該何去何從？

    看過上邊的研究，人們不禁會問，為什么ACEI聯(lián)用ARB明明可以更好地降低血壓和減少蛋白尿，卻沒有更好地發(fā)揮臟器保護(hù)作用？也許為VA NEPH RON-D研究撰寫同期述評的荷蘭格羅寧根大學(xué)迪克？德澤烏（Dick de Zeeuw）教授的觀點(diǎn)，能部分解答這個疑問。

    de Zeeuw指出，類似于VA NEPHRON-D研究的陰性結(jié)果，在之前使用單藥阻斷RAAS的試驗(yàn)中也曾經(jīng)出現(xiàn)過。但在單藥試驗(yàn)中，患者降壓和減少蛋白尿的獲益大于血鉀升高所致傷害，當(dāng)兩種RAAS阻斷劑聯(lián)用時，雖然確實(shí)可以更好地降壓和減少蛋白尿，但伴隨而來的是更大的不良反應(yīng)，且大到足以打破了獲益與損失間的平衡。

    雖然VANEPHRON-D研究再次提示，目前不應(yīng)推薦糖尿病患者接受RAAS雙通道阻斷的治療，但更重要的是，需要設(shè)計(jì)出合適的試驗(yàn)（例如調(diào)整用藥劑量等），以能使RAAS雙通道阻斷的獲益與安全達(dá)到新的平衡。在未來，研究可能需要監(jiān)測和整合多種藥物反應(yīng)，以為獲得良好硬終點(diǎn)（hard outcomes）的機(jī)會而發(fā)揮預(yù)測作用。

    de Zeeuw認(rèn)為，目前，只有在特定人群中，當(dāng)既能表現(xiàn)出心、腎保護(hù)作用，且又不顯著增加血鉀水平或其他不良反應(yīng)時，RAAS雙通道阻斷治療才能被啟用。

    訪談：

    這項(xiàng)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上有關(guān)ACEI聯(lián)合ARB治療糖尿病腎病的研究結(jié)果是否出乎您的意料？

    梅長林教授：聯(lián)用ACEI與ARB雙重阻斷RAAS能否為高血壓、糖尿病及慢性腎臟病患者帶來臨床獲益，一直存在爭議。

    最新公布的VA NEPHRON-D研究結(jié)果表明，聯(lián)用ACEI和ARB治療伴臨床蛋白尿的2型糖尿病腎病患者并不能降低死亡率及心血管事件發(fā)生，且高鉀血癥、低血壓和進(jìn)展至腎衰竭風(fēng)險相對于單藥治療明顯增加。這一研究結(jié)果并不令人意外。

    您認(rèn)為這項(xiàng)研究是否可能改變糖尿病腎病治療的臨床實(shí)踐？為什么？

    梅長林教授：既往研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用RAAS阻斷劑治療慢性腎臟病患者雖然顯著降低充血性心力衰竭的住院率，減少蛋白尿，但不能改善全因死亡率和心血管事件死亡率。

    盡管基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和安全性考慮，目前我們不推薦聯(lián)用ACEI和ARB治療糖尿病腎病，但臨床實(shí)踐中，我們也不應(yīng)忽視聯(lián)合治療帶來的減少心衰和更強(qiáng)的降蛋白尿作用，尤其降低蛋白尿在慢性腎臟病進(jìn)展過程中對心、腎均有益處。

    您認(rèn)為在治療糖尿病腎病時，應(yīng)該如何合理使用ACEI和ARB類藥物？

    梅長林教授：關(guān)鍵在于選擇合適的人群并進(jìn)行嚴(yán)密地監(jiān)測，以保證該治療的臨床獲益大于相應(yīng)風(fēng)險，其中最有可能獲益的患者群體是伴大量蛋白尿、心衰高危和不良反應(yīng)發(fā)生率低的患者，例如透析伴頑固性高血壓患者，但目前尚缺乏相關(guān)人群研究。

    至于ACEI與ARB的聯(lián)用是否能實(shí)現(xiàn)利大于弊，還需要等待在特定患者群體中開展大型臨床研究結(jié)果；但有一點(diǎn)毋庸質(zhì)疑，需要合理謹(jǐn)慎地使用RAAS阻斷劑，嚴(yán)密監(jiān)測，適時加用或停用。