由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）主辦的第15屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）[點(diǎn)擊查看吳一龍教授資料]研究團(tuán)隊(duì)的成員為本次WCLC大會(huì)上關(guān)于肺癌化療的5項(xiàng)疑問(wèn)進(jìn)行解析。
 

    1、二線治療決策是否必須基于驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)？Yes

    在靶向治療研究開(kāi)展得如火如荼的今天，化療領(lǐng)域的研究進(jìn)展的確不夠吸引眼球。然而，一項(xiàng)中國(guó)大陸開(kāi)展的Ⅱ期多中心臨床研究不僅作為2013年世界肺癌大會(huì)（WCLC）的口頭發(fā)言，還被選入WCLC的新聞發(fā)布會(huì)，引起諸多關(guān)注，這就是中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）開(kāi)展的CTONG0806研究。

    CTONG0806研究是在EGFR野生型晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中二線對(duì)比培美曲塞與吉非替尼療效和安全性的多中心臨床研究。

    在可評(píng)價(jià)的157例患者中，研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期在兩組間有顯著差異：培美曲塞組和吉非替尼組分別為4.8個(gè)月和1.6個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.54，P＜0.001]，獨(dú)立數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)委員會(huì)的評(píng)價(jià)結(jié)果再次肯定了培美曲塞組PFS的顯著優(yōu)勢(shì)（5.6個(gè)月對(duì)1.7個(gè)月，HR=0.53，P＜0.001）。培美曲塞組的4個(gè)月PFS率、6個(gè)月PFS率、疾病控制率都顯著優(yōu)于吉非替尼組，且中位總生存（OS）期有優(yōu)于吉非替尼組的趨勢(shì)（12.4個(gè)月對(duì)9.6個(gè)月，HR=0.72，P=0.077）。

    此外，本研究在EGFR突變豐度方面也進(jìn)行了深入的探索：入組患者全部是經(jīng)過(guò)直接測(cè)序法檢測(cè)為EGFR野生型的患者，對(duì)于其中有足夠腫瘤組織標(biāo)本的108例患者，研究者采用擴(kuò)增突變阻滯系統(tǒng)（ARMS）法再次檢測(cè)了其EGFR突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)32例患者為EGFR突變陽(yáng)性，76例為EGFR野生型。吉非替尼在整體患者中的客觀有效率（ORR）為13.6%，但在76例被ARMS法確認(rèn)為野生型的患者中，其ORR僅有2.4%，而在32例EGFR突變低豐度患者中，吉非替尼組的ORR為38.5%。

    點(diǎn)評(píng)：本研究的結(jié)論不僅充分肯定了在晚期NSCLC二線甚至三線治療中檢測(cè)EGFR突變狀態(tài)的必要性，也強(qiáng)調(diào)了檢測(cè)技術(shù)敏感性對(duì)于制定治療決策的重要意義。

    同時(shí)，本研究結(jié)果提示，在相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因陰性的腫瘤中使用針對(duì)該驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療藥物獲益甚微，化療在EGFR野生型NSCLC患者中仍具有不可替代的作用，在EGFR野生型NSCLC二線治療中推薦使用培美曲塞。

    2、“watchandwait”模式是否可取？No

    盡管目前對(duì)晚期NSCLC已有多種治療手段可采用，但是在實(shí)踐中，確診后沒(méi)有立即接受治療而采用“觀察與等待（watchandwait，WW）”模式的現(xiàn)象仍廣泛存在。會(huì)上，加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥治療機(jī)構(gòu)（BCCA）報(bào)告的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果回答了WW模式是否可取的問(wèn)題。在694例晚期NSCLC患者中，46%立即接受了化療，對(duì)24%采用WW，對(duì)30%采用最佳支持治療（BSC）。在WW組中，30%后續(xù)接受了化療，但有43%錯(cuò)失了化療時(shí)機(jī)。生存分析顯示，立即接受化療組的中位OS期是14.2個(gè)月，WW組是11.8個(gè)月，BSC組是4.4個(gè)月（P＜0.0001）。研究結(jié)果提示，有相當(dāng)大比例的患者因錯(cuò)失化療機(jī)會(huì)而致生存期縮短，所以WW模式不可取。

    點(diǎn)評(píng)：盡管本研究是回顧性研究，但其結(jié)論對(duì)于臨床實(shí)踐具有現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義，也被選為WCLC新聞發(fā)布會(huì)內(nèi)容之一。

    3、基于特定基因表達(dá)水平的個(gè)體化化療是否可行？No

    西班牙肺癌研究協(xié)作組（SLCG）在今年WCLC上報(bào)告了一項(xiàng)基于BRCA1和RAP80表達(dá)水平開(kāi)展個(gè)體化化療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果。

    本研究入組了EGFR野生型晚期NSCLC患者，按1:1的比例將其隨機(jī)分入對(duì)照組和研究組。其中對(duì)照組接受多西他賽/順鉑化療，研究組基于BRCA1和RAP80表達(dá)水平被分為3組：第1組，RAP80低表達(dá)，BRCA1任何水平表達(dá)，吉西他濱/順鉑化療；第2組，RAP80中/高表達(dá)，BRCA1低/中表達(dá)，多西他賽/順鉑化療；第3組，RAP80中/高表達(dá)，BRCA1高表達(dá)，多西他賽單藥化療。主要終點(diǎn)指標(biāo)為PFS期。

    本研究計(jì)劃入組391例患者，本次報(bào)告的結(jié)果是其入組279例時(shí)的中期分析結(jié)果。對(duì)照組和研究組的中位PFS期分別是5.49個(gè)月和4.38個(gè)月（P=0.07），中位OS期分別是12.66個(gè)月和8.52個(gè)月（P=0.006），有效率分別是37.3%和27.0%（P=0.07）。3個(gè)研究組的中位PFS期分別是7.47、7.01、3.22個(gè)月（P=0.02），中位OS期分別是28.88、15.86、11.81個(gè)月（P=0.04）。由于中期分析結(jié)果為陰性，本研究被提前終止。

    點(diǎn)評(píng)：導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因可能有二：BRCA1和RAP80療效預(yù)測(cè)作用并不理想；研究組中的第3組采用了單藥多西他賽影響了整個(gè)研究組的療效。聯(lián)想今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)告的兩項(xiàng)基于ERCC1和RRM1表達(dá)水平開(kāi)展個(gè)體化化療的陰性研究結(jié)果可以推斷，在目前缺乏穩(wěn)定、可靠的基因表達(dá)水平檢測(cè)技術(shù)的情況下，尚不能在臨床實(shí)踐中開(kāi)展基于特定基因表達(dá)水平的個(gè)體化化療。

    4、老年晚期NSCLC最佳治療模式？Uncertain

    近年來(lái)，老年晚期NSCLC患者的最佳治療模式一直沒(méi)有定論。當(dāng)我們?yōu)槔夏昊颊咧贫ㄖ委煼桨笗r(shí)不僅要考慮年齡、治療前體能狀態(tài)（PS）評(píng)分因素，還要綜合評(píng)價(jià)重要器官功能及諸多合并疾病。

    在本屆WCLC上報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究再次探索了老年晚期（年齡≥70歲、PS評(píng)分為0~2分、Ⅳ期）NSCLC患者的最佳治療模式。

    研究將對(duì)照組根據(jù)年齡和PS評(píng)分來(lái)確定治療方案：年齡≤75歲且PS≤1者接受含卡鉑雙藥化療；年齡＞75歲或PS=2者接受多西他賽單藥化療。

    對(duì)研究組根據(jù)老年醫(yī)學(xué)綜合評(píng)價(jià)（CGA）結(jié)果確定治療方案：CGA佳者接受含卡鉑雙藥化療，CGA中等者接受單藥化療，CGA差者接受BSC。

    無(wú)論是對(duì)照組還是研究組，將卡鉑聯(lián)合培美曲塞用于非鱗癌，卡鉑聯(lián)合吉西他濱用于鱗癌，單藥采用多西他賽。主要終點(diǎn)指標(biāo)為治療失敗時(shí)間（TTF，從隨機(jī)到由于任何原因停止治療的時(shí)間，如疾病進(jìn)展、毒性反應(yīng)不可耐受或死亡等）。

    本研究總計(jì)入組493例患者，對(duì)照組34.4%接受含卡鉑雙藥化療，65.6%接受多西他賽單藥化療；研究組47.0%接受含卡鉑雙藥化療，31.5%接受多西他賽單藥化療，21.5%接受BSC。

    結(jié)果顯示，兩組TTF無(wú)顯著差異（99天對(duì)98天，P=0.7149），中位OS期也無(wú)顯著差異（196天對(duì)185天，P=0.7784），但研究組總體毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（86.2%對(duì)93.0%，P=0.016）。

    點(diǎn)評(píng)：盡管本研究基于CGA制訂的治療方案未改善TTF及OS，但研究組高達(dá)21.5%的患者接受的是BSC。這提示，對(duì)于老年NSCLC患者，采用合適的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)后再?zèng)Q定是否進(jìn)行化療是可取的；在經(jīng)過(guò)選擇的老年患者中，基于病理類(lèi)型采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱化療也是可行的。

    5、新藥“加盟”能否超越含鉑雙藥？No

    Iniparib原本被認(rèn)為是DNA修復(fù)酶PARP-1的抑制劑，而PARP-1在肺鱗癌中呈過(guò)表達(dá)。但關(guān)于該藥的最新抗腫瘤機(jī)制研究顯示，其可導(dǎo)致DNA損傷，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，而并非通過(guò)抑制PARP-1來(lái)發(fā)揮作用。

    本屆WCLC公布了iniparib聯(lián)合吉西他濱/卡鉑（GCI）對(duì)比吉西他濱/卡鉑（GC）一線治療晚期肺鱗癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。GC組的劑量為G1000mg/m2，d1、d8；C曲線下面積（AUC）=5，d1，21天為1個(gè)周期。GCI組在GC基礎(chǔ)上聯(lián)合iniparib5.6mg/kg，d1、d4、d8、d11。主要終點(diǎn)指標(biāo)為OS期。

    本研究入組780例患者，GC組和GCI組的中位OS期都是8.9個(gè)月（HR=1.08，P=0.348），1年OS率分別為41%和40%，中位PFS期分別為4.9、4.8個(gè)月（HR=0.99，P=0.92），ORR為34%和32%（P=0.648）。

    點(diǎn)評(píng)：將iniparib加入標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療并未提高含鉑雙藥治療晚期肺鱗癌的療效，含鉑雙藥仍然是標(biāo)準(zhǔn)方案。