在2013年美國心臟學會（AHA）年會的最新揭曉臨床研究（LBCT）專場，研究者公布了兩項評估院外心臟停搏患者低溫治療效果的研究結(jié)果。在低溫治療廣受關注的今天，這兩項研究結(jié)果無疑會引發(fā)與會者的討論。

　　研究存不足，錨定多方向繼續(xù)探索

　　中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院 顏紅兵

　　近年來，低溫治療在高危心肌梗死患者和心臟停搏患者中的應用廣受關注。2011年后的幾項研究顯示，低溫治療聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）可改善急性心肌梗死心臟停搏復蘇成功患者的長期預后。在臨床中，由于絕大多數(shù)患者是在院外發(fā)生心臟停搏，因此如在院外復蘇成功后馬上開始低溫治療有可能使患者進一步獲益。本次AHA公布的2項研究，結(jié)果發(fā)人深思。

　　院前低溫治療未增獲益

　　研究主要結(jié)果

　　在美國西雅圖華盛頓大學金（Kim）教授報告的一項研究中，1359例心臟停搏后心肺復蘇成功的患者[其中42.9%有心室顫動（室顫）]被隨機分組，分別接受標準治療聯(lián)合院前低溫治療（688例） 或者單純標準治療（671例）。院前低溫治療是在患者恢復自主循環(huán)后盡快靜脈滴注4℃生理鹽水，最多達2 L。在患者到達醫(yī)院時，有室顫和沒有室顫者體溫分別平均降低1.20℃[95%可信區(qū)間（CI）為-1.33℃~-1.07℃]和1.30℃（95%CI為-1.40℃~-1.20℃）。

　　研究結(jié)果為，與標準治療組相比，低溫治療者在大約1個小時的時候體溫降低至34°C以下。然而，無論是否有室顫，低溫治療組的出院時生存率以及神經(jīng)系統(tǒng)功能完全或基本恢復的比例均與標準治療組相當，且院前死亡率相當（分別為1.3%和1.6%，P=0.61）。低溫治療組的再次心臟停搏發(fā)生率高于非低溫組（26%對21%，P=0.008），且更多患者應用利尿劑，首次胸片表現(xiàn)肺水腫者更多。盡管在到達醫(yī)院時冷生理鹽水可以降低患者體溫，但是院前低溫治療并不能使到醫(yī)院后再啟動低溫治療的獲益增加。該研究結(jié)果不支持院前常規(guī)應用冷鹽水啟動低溫治療。研究已經(jīng)同步發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）。

　　研究缺陷分析

　　仔細分析這項在醫(yī)療急救系統(tǒng)背景下進行的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，其設計存在缺陷，因而不能夠回答一些重要的問題。該研究未能提供關于心肺復蘇質(zhì)量和所應用低溫溫度變化差異對臨床結(jié)果有何影響的數(shù)據(jù)，也沒有提供影響生存率相關因素的資料，例如醫(yī)療急救系統(tǒng)調(diào)度員的識別反應時間和心肺復蘇入院后續(xù)治療的數(shù)據(jù)。因此，期待設計更加嚴謹?shù)难芯拷Y(jié)果公布。

　　改變靶溫度，影響生存作用甚微

　　研究主要結(jié)果

　　靶溫度治療（TTM）研究是由瑞典赫爾辛堡醫(yī)院尼爾森（Nielsen）教授領銜的。該研究納入的患者來自10個國家的36家醫(yī)院，將院外心臟停搏后意識不清的患者隨機分為33℃低溫治療組（473例）和36℃低溫治療組（466例）。其中，對24%的患者應用血管內(nèi)低溫導管、對76%的患者應用體表低溫系統(tǒng)進行低溫治療。結(jié)果為，卡普蘭-梅耶（Kaplan-Meier）生存曲線顯示180天后兩個治療組死亡率并無差別，其神經(jīng)系統(tǒng)功能也相當，但33℃組的嚴重不良事件有增多趨勢。對預先確定的亞組分析結(jié)果與整個研究一致。研究同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（N Engl J Med）。

　　研究不足及未來方向

　　該研究不足之處是未對心臟停搏復蘇后的患者進一步風險分層。對于采用任何靶溫度進行低溫治療的患者，必然是有嚴重損傷者的預后差、只有輕度或沒有損傷者的預后較好，因此，研究的重點應當放在心臟停搏后有中度損傷的患者。對于心臟停搏后有中度損傷的這類患者，靶低溫水平（無論是33℃還是36℃）均有可能影響臨床預后。

　　目前以下問題還不明確：① 心臟停搏后靶低溫的治療時間；② 對于不同損傷程度的患者，予以靶低溫治療的最佳溫度；③ 心臟停搏后損傷的優(yōu)化評估；④ 靶低溫治療的藥物輔助治療；⑤ 心臟停搏后早期與晚期PCI效果的比較。

　　TTM研究帶來的最重要的信息可能是，與心肺復蘇后即入院的患者比較，包括低溫治療在內(nèi)的現(xiàn)代積極治療有可能會挽救更多患者的生命。將來的研究方向應當包括：① 繼續(xù)細化治療方案；② 甄別可能從個體化治療中獲益的亞組患者；③ 根據(jù)每例患者的具體情況，制訂出最佳的低溫溫度或其他干預策略。

　　總之，上述兩項研究顯示，對于心臟停搏患者，院前應用低溫治療并不影響生存或神經(jīng)功能；在住院期間應用時，準確控制不同溫度的影響甚微。

　　目標人群及治療細節(jié)待明確

　　美國華裔心臟協(xié)會（CnAHA） 姜寧

　　20世紀50年代，誘導性低溫最早用于開胸手術(shù)，從而有效防止腦缺血損傷。隨后關于心臟驟停自主循環(huán)恢復（ROSC）的研究也顯示其可改善功能恢復、減低腦損傷，主要機制見右圖。盡管心肺復蘇后誘導性低溫已作為臨床指南（表）推薦的治療策略被應用越來越廣泛，但這僅僅是基于最初兩項小規(guī)模研究的陽性結(jié)果。部分專家對此始終持懷疑態(tài)度，美國食品與藥物管理局（FDA）也從未認為有足夠的證據(jù)。

　　在Kim教授等開展的研究中，入院前低溫治療沒有被證實具有提前實現(xiàn)院內(nèi)低溫治療的優(yōu)勢，同時還存在一定的風險。這是由于與早期臨床試驗中院內(nèi)患者相比，院外心臟驟?；颊叩臓顩r不穩(wěn)定，短期快速灌注冷鹽水很可能造成對血流動力學及生理狀況的再次打擊。低溫治療時機、方法等技術(shù)細節(jié)尚待進一步探討。Kim教授也提到，在前期小規(guī)模試驗中冷鹽水灌注組是有優(yōu)勢的。事實再次證明，合理設計的大規(guī)模試驗對于臨床治療具有重要的指導意義。值得提到的是，該研究也是迄今為止誘導性低溫治療的第一個院外隨機試驗。

　　在Nielsen教授報告的多國合作低溫試驗中，對于院外心臟驟?；颊?，與輕度低溫（36℃）相比，中度低溫（33℃）治療并未被證實有優(yōu)勢?？雌饋?，這與既往臨床試驗[HACA和伯納德（Bernard）的研究]結(jié)果截然不同。美國賓夕法尼亞大學阿貝拉（Abella）教授分析，HACA中患者的平均體溫為37.6℃，對Bernard研究中原始數(shù)據(jù)的仔細分析表明患者平均體溫為37. 3℃，這與本研究有著本質(zhì)區(qū)別：36℃組患者體溫是得到主動有效控制的，屬于輕度低溫。值得關注的是，Abella教授對心臟驟停后損傷程度也給出了獨到見解：初步研究發(fā)現(xiàn)，低溫治療僅適用于中度損傷患者，而并不能改善重度或輕度損傷患者的預后；但在本研究中，大多數(shù)患者心肺復蘇時間超過25分鐘，基本屬于重度腦損傷，很難逆轉(zhuǎn)。建議在今后的臨床試驗中加入損傷程度評估，并據(jù)此對患者進行更細致的分組研究。低溫治療相關基礎研究及臨床應用也將進入新的時代。