病例資料

患者，女，52歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)右肺占位2周”于2019-10-26入院?；颊?周前至 外院體檢，查胸部CT:右肺中葉有團塊，首先考慮肺癌；左肺上葉舌段有小結節(jié)，轉移 性病灶待排；縱隔淋巴結腫大，淋巴結轉移待排。支氣管鏡毛刷涂片：“找到癌細胞、非小細胞癌，傾向鱗狀細胞癌”。支氣管鏡液基涂片：“找到癌細胞、非小細胞癌，傾向鱗狀細胞癌”。入院后，完善相關檢查。2019-11-02胸腹部增強CT示（圖1）：①右肺中葉有腫塊，考慮周圍型肺癌；②縱隔內有腫大淋巴結。2019-11-04CT引導下穿刺病理示：（右肺）低分化癌，結合免疫組化，傾向鱗狀細胞癌。免疫組化：P40(+)、TTF1(-）、ALK(D5F3)(-）、ALK-NC(-)。腫瘤標志物、顱腦MRI、心超、肺功能均未見明顯異常。初步診斷：右中肺鱗癌，周圍型，cT2aN2M0,IIIA期。

圖1.2019-11-02胸部增強CT可見右肺腫瘤及縱隔腫大淋巴結

治療經(jīng)過

第一次MDT討論：右肺IIIA期肺癌如何治療。

影像科：右肺中葉見一約4,7cm×4.6cm的軟組織腫塊影，邊緣淺分葉，內密度欠均，增強后輕中度不均性強化，周緣有少許的阻塞性炎癥表現(xiàn)?？v隔4R區(qū)見腫大淋巴結，中等度強化；7區(qū)見小淋巴結影。影像診斷：右肺中葉周圍型肺癌伴少許的阻塞性炎癥；縱隔4R區(qū)有腫大淋巴結，考慮轉移。影像分期：T2N2M0。

病理科：（右）肺穿刺組織標本HE形態(tài)顯示低分化巢狀分布的上皮性癌，胞漿嗜酸性，未見明顯的腺樣分化結構或角化珠、細胞間橋，故考慮為非小細胞肺癌。免疫組化顯示其P40(+),TTF-1(-），可符合低分化鱗狀細胞癌的特征。

胸外科：胸部增強CT提示右中肺癌，縱隔淋巴結腫大；臨床分期為cT2N2M0,IIIA期。右中肺病灶及縱隔淋巴結均有潛在根治性切除的可能性，根據(jù)NCCN指南，建議先進行新輔助治療，然后再行根治性手術切除 。

腫瘤內科：按照目前患者的影像學，診斷為IIIA期，有條件的話最好行縱隔淋巴結活檢以 明確淋巴結的性質，為準備分期提供證據(jù)。外科首先評估手術的可能性，如有潛在可手術的機會，則可考慮新輔助治療；如無手術機會，則行根治性放化療。

放療科：根據(jù)胸部CT等影像學，診斷為右中肺癌縱隔淋巴結轉移。目前，肺部病灶已經(jīng)有細胞學檢查證實，縱隔多發(fā)腫大淋巴結尚無病理結果，建議對縱隔腫大淋巴結進行超聲支氣管鏡或縱隔鏡檢查以明確其性質。目前，患者的心肺功能良好，縱隔淋巴結無明顯的腫痛外侵，能夠被外科手術根治切除，故首先建議行手術治療。假如患者拒絕手術，可以進行同步放化療+度伐利尤單抗維持治療。

治療情況

患者拒絕穿刺，于2019-11-06至2019-11-27行紫杉醇250mg靜滴d1+順鉑42mg靜滴d1-3,Q3W化療2周期。2019-12-12復查胸腹部增強CT(圖2)：①右肺中葉腫塊(2.7cm×1.8cm),較前片(2019-11-02)明顯縮??；②縱隔內淋巴結，較前縮小。

圖2.2019-12-12胸部CT可見右肺腫瘤明顯縮小

第二次MDT討論：患者腫瘤明顯縮小，下一步如何治療？

胸外科：經(jīng)過2周期新輔助化療，右中肺腫瘤及淋巴結縮小明顯，目前有根治性手術切除指征，建議行手術治療。手術方式可選擇全麻胸腔鏡下右肺中葉切除術+肺門縱隔淋巴結清術。

腫瘤內科：經(jīng)過2周期新輔助治療后復查右肺病灶及淋巴結都有明顯縮小，考慮治療有效，如外科評估可進行手術，則直接進行手術治療，進一步可明確淋巴結的性質。

放療科：經(jīng)新輔助化療，右肺原發(fā)病灶及縱隔淋巴結縮小明顯，下一步可以進行胸腔鏡下右肺中葉切除術+肺門縱隔淋巴結清掃術，根據(jù)術后常規(guī)病理結果判斷是否需要術后輔助放療。

治療情況

患者于2019-12-16行胸腔鏡下右中肺葉切除術+肺門縱隔淋巴結清掃術。手術及恢復過程順利。術后病理示（右肺惡性腫瘤化療后）：①（右中）肺結節(jié)型（瘤體4.5cm×4.1cm×2.5cm)低分化癌（結合免疫組化指標，符合淋巴上皮癌的特征）伴退變、壞死，累犯臟層胸膜，周圍纖維組織增生、膠原化伴淋巴細胞浸潤、組織細胞反應及多核巨細胞反應（符合化療后變)，并可見膽固醇結晶沉著。②（右中肺支氣管根部）2只、（第2組）4只、（第4組）9只、（第7組)1只、（第10組）1只、（第11組）1只淋巴結慢性炎伴結內炭末沉著。P40  (+）、NapsinA(-)、P63(+）、TTF1(-)、CK7(-)、ALK-NC(-）、c-Met（-）、CK5/6(+）ROS1（-）、ALK（D5F3）（-）。EBER(+)。目前診斷：右中肺淋巴上皮瘤樣癌，周圍型，ypT2 aNOMO,IB期。

第三次MDT討論：該患者術后病理與最初不同，下一步如何治療。

病理科：（右中）肺葉切除標本，與之前的活檢穿刺不同，本次標本高倍鏡（400×)下可見到腫瘤細胞呈現(xiàn)顯著的空泡狀核以及大而深紫紅色的核仁，細胞之間的邊界不清晰，加之間質內大量的淋巴細胞浸潤，此時除了低分化鱗狀細胞癌，還需考慮一個罕見的肺癌類型一淋巴上皮瘤樣癌。該腫瘤與鱗狀細胞癌類似，也表現(xiàn)為P40(+）、P63(+）CK56(+)等鱗狀細胞免疫組化特點，但從病因學角度考慮，這種癌的發(fā)病與EB病毒的感染密切相關。故其EBER染色為彌漫強陽性，對于本例腫瘤，無論是HE形態(tài)特點，抑或是EBER表達特點，均符合淋巴上皮瘤樣癌的特征，故可診斷為淋巴上皮瘤樣癌。

腫瘤內科：術后為IB期，考慮新輔助治療降期，對化療敏感，患者的病理為淋巴上皮癌，可選擇NSCLC治療方案，后續(xù)行輔助治療以繼續(xù)完成2周期的原方案輔助化療。新版世界衛(wèi)生組織肺癌病理分型中已將淋巴上皮瘤樣癌更名為淋巴上皮癌，并將其作為鱗狀細胞癌的一種特殊類型。

治療情況

患者于2020-01-12至2020-02-06行紫杉醇250mg靜滴d1+順鉑42mg靜滴d1-3,Q3W輔助化療2周期。然后進入隨診。2021-06-05復查胸部CT(圖3)，右肺癌化療后術后，對照2021-04-25CT片：①右肺有少許的條片狀影，較前相仿；②右側前胸膜下多發(fā)結節(jié)，較前增大。2021-06-08活檢病理示：（右上前胸膜腫塊穿刺）低分化非小細胞癌。腹部增強CT、顱腦MRL、全身骨顯像均未見明顯異常。目前診斷：右中肺淋巴上皮瘤樣癌，胸膜轉移、rT0NOM1a,IVA期。

圖3.2021-06-05復查胸部CT可見胸膜轉移

第四次MDT討論：患者肺癌術后發(fā)生轉移，下一步如何治療？

胸外科：患者目前出現(xiàn)了胸膜多發(fā)轉移，分期為rTONOM1,VA期，無手術指征，建議內科治療。

腫瘤內科：術后輔助治療后1年多出現(xiàn)了胸膜轉移。病理也證實，如組織量夠，建議行免疫組化以進一步鑒別組織類型和基因檢測從而明確分子分型。治療上是可根據(jù)驅動基因情況選擇治療方案。如驅動基因為陰性，則考慮化療聯(lián)合抗血管生成藥物治療，或者是根據(jù)PD-L1的表達情況，選擇免疫治療，或免疫聯(lián)合治療。從目前的研究來看，肺淋巴上皮瘤樣癌暫無明確的驅動基因表達，無適合的靶向藥物治療。2019年由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內科周承志教授牽頭的一項研究共納入29名淋巴上皮瘤樣癌患者，用GS方法對其中27例進行基因檢測，并同步進行PD-L1蛋白表達分析。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴上皮瘤樣癌患者的基因譜比較特殊，同時69%的患者的PD-L1表達陽性，其中3例患者接受了后線PD-1抑制劑治療并從中受益，提示這部分患者有潛在免疫獲益的機遇。

放療科：右肺鱗癌術后出現(xiàn)了右側胸膜結節(jié)。目前的結節(jié)仍有局限性，需要觀察該新發(fā)結節(jié)與腔鏡手術切口的關系；穿刺病理活檢已經(jīng)證實該結節(jié)的性質為非小細胞癌。首先考慮為肺淋巴結上皮瘤樣癌胸膜轉移，建議以全身治療為主，在全身治療有效的情況下可以進行胸膜轉移病灶的局部放療以增加其局部控制率。

治療情況

患者選擇臨床研究，在簽署知情同意書后，被隨機分至免疫聯(lián)合治療組。患者于2021-06-27至2022-04-17行Nivolumab(3mgkg20mg靜滴Q2+伊匹木單抗（1mee70mg靜滴04W免疫治療。2021-09-07復查胸腹部CT,右肺癌化療后術后，對照2021-08-06CT片：①右肺有少許的條片狀影，較前相傷；②右側前兩膜下多發(fā)結節(jié)，考慮轉移，較前相仿。2022-05-27復查胸腹部CT,右肺癌化療后術后，對照2022-03-04CT片：①右肺有少許的條片狀影，較前相仿；②右側前胸壁多發(fā)結節(jié)，較前相仿，考慮轉移，較前相仿。療效評價：SD。   2022-05-07患者感惡心伴食欲缺乏，出現(xiàn)黃疸情況。2022-05-13我院查總膽紅42.1umo/L,直接膽紅素9.8mol/L,間接膽紅素32.3mol/L。予口服護肝治療?？紤]有免疫相關性膽紅素升高的可能，暫停免疫治療，遂自2022-05-22起開始激素治療，并改用靜脈護肝降黃藥物對癥治療。2022-05-27我院查總膽紅素35.9μmolL,直接膽紅素12.1μmol/L,間接膽紅素23.8 umol/L?；颊呃^續(xù)用藥后，黃疸逐漸消退，但仍有惡心嘔吐癥狀。2022-06-11我院查總膽紅素28.6umol/L,直接膽紅素10.2μmolL,間接膽紅素18.4μmol/L。2022-06-18我院查總膽紅素41.1μmol/L,直接膽紅素14.4μmol/L,間接膽紅素26.7molL。由于患者停用免疫藥物的時間過長，遂讓患者退出臨床研究，繼續(xù)護肝治療，等膽紅素降至正常范圍后隨訪。  2022-11-11復查胸腹部CT,右肺癌化療后術后，對照2022-08-19CT片：①右肺有少許的條片狀影及小結節(jié)，較前略增大；②右側前胸壁多發(fā)結節(jié)，較前增大，考慮轉移。此刻，患者的PS評分為2分，由于免疫藥物的副作用，患者對化療表示抗拒。

患者自2022-11-27起“長春瑞濱膠囊30mg/次，每周3次口服化療”。2023-01-07化療過程中復查，對照2022-11-11CT:①右肺有少許的條片狀影及小結節(jié)，較前相仿；②右側前胸壁占位，部分較前縮小，考慮轉移。2023-03-26復查胸腹部CT,右肺癌術后治療后復查，對照2023-01-07CT:①右肺有少許的條片狀影及小結節(jié)，較前相仿；②右側前胸壁占位，考慮轉移，較前大致相仿。療效評價：SD。患者繼續(xù)隨診。   2023-10-16患者于我院復查胸腹部CT(圖4)，右肺癌術后治療后復查，對照2023-08-05CT:右肺術后改變，右肺上葉、左肺背段磨玻璃小結節(jié)，均較前相仿，建議隨訪復查。右側前胸壁轉移病灶，較前明顯；鄰近肋骨受侵。右側腋窩多發(fā)淋巴結腫大。全身骨顯像、顱腦MRI等未見明顯異常。目前診斷：右中肺淋巴上皮瘤樣癌術后，胸膜轉移，腋窩淋巴結轉移，rTONOM1c,IVB期。

圖4.2023-10-16復查胸部CT可見胸壁轉移瘤較前增大

第五次MDT討論：患者口服長春瑞濱化療后再次進展，后續(xù)治療如何選擇。

影像科：肺癌術后復發(fā)轉移治療后復查，右側前胸壁轉移病灶，較前明顯增大，目前融合成團，鄰近助骨受侵。右側腋窩新出多枚腫大淋巴結，環(huán)形強化，考慮轉移性，療效評價：PD。

腫瘤肺內科：慮者接受了1個月的長存瑞淀膠囊口服化療，胸壁種塊有縮小，耐受性可，目前再次出現(xiàn)了疾病進展。胸壁腫塊增大，右側腋窩有新發(fā)淋巴結。考慮患者一線接受免疫雙藥治療，因膽紅素升高、免疫停藥后有進展，因體力不佳而二線接受口服化療，目前有再次進展?；颊吣壳暗腜S評分仍為2分，體力一般，拒絕再次化療，NSCLC三線治療CSC0指南推薦納武利尤單抗或多西他賽或培美曲塞或安羅替尼，患者拒絕化療，可選擇納武利尤單抗或安羅替尼治療?？紤]患者在一線免疫雙藥治療后因不良反應出組停藥，免疫雙藥治療方案產(chǎn)生的不良反應相對大，但免疫單抗的安全性相對好，免疫再挑戰(zhàn)是否可以考慮進行？既往有研究亞組分析中顯示免疫進展后再次免疫挑戰(zhàn)仍有部分患者獲益，免疫不良反應的發(fā)生則需被密切觀察。因此，該患者的免疫再挑戰(zhàn)也是可以考慮的。

治療情況

患者于2023-10-26開始接受Nivolumab200mg靜滴Q3W治療。2024-01-26復查胸部CT,右肺癌術后治療后復查，對照2023-10-26CT:右肺術后改變，右肺上葉、左肺背段磨玻璃小結節(jié)，均較前相仿，建議隨訪復查。右側前胸壁轉移病灶，較前相仿；鄰近肋骨受侵；右側腋窩及右側內乳鏈多發(fā)淋巴結腫大，較前相仿。2024-10-11復查胸腹部CT,右肺癌術后治療后復查，對照2024-7-26CT:右肺術后改變，右肺上葉、左肺背段磨玻璃小結節(jié)，均較前相仿，建議隨訪復查。右側前胸壁轉移病灶，較前相仿；鄰近肋骨受侵；右側腋窩及右側內乳鏈多發(fā)淋巴結腫大，較前相仿。療效評價：SD?；颊叱掷m(xù)進行Nivolumab200mgQ3W單藥維持治療。同時，患者定期隨訪?；颊呷栽诰S持免疫單藥治療，疾病未見進展。

總結 

該患者在新輔助治療降期后接受了手術治療，術后輔助化療，再復發(fā)轉移后一線有機會參加了臨床研究，因不良反應出組，但還是有免疫獲益，一線PFS達17個月。一線進展后因患者體力差，拒絕化療，我們選擇了長春瑞濱口服節(jié)拍化療，在耐受良好的情況下，也取得了二線PFS為11個月的效果。三線治療考慮患者的一線免疫雙藥的獲益時間長，因不良反應出組，因此嘗試了免疫再挑戰(zhàn)治療，患者取得了不錯的療效，也提示我們在腫瘤治療中需要個體化治療的重要性。