經(jīng)過近20年的努力，科研人員終于人工制造出了一個(gè)據(jù)他們稱在結(jié)構(gòu)上能夠模擬HIV表面蛋白天然結(jié)構(gòu)的人工蛋白。眾多科研人員對(duì)此都給予了很高的期望，大家相信這些“近乎天然的”人工蛋白質(zhì)能夠像幫助RSV疫苗開發(fā)工作那樣，將艾滋病疫苗開發(fā)工作引入一個(gè)全新的時(shí)代。最近新報(bào)道的三項(xiàng)科研進(jìn)展（其中有兩項(xiàng)已經(jīng)在最新出版的《科學(xué)》雜志上進(jìn)行了報(bào)道）必將就蛋白質(zhì)的精細(xì)結(jié)構(gòu)，以及這些位于HIV病毒表面，聚集在一起像蘑菇一樣的蛋白質(zhì)如何引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗HIV免疫反應(yīng)等問題引發(fā)長久的討論。
 

    HIV病毒主要通過兩種表面蛋白感染人體T淋巴細(xì)胞，這兩種表面蛋白聚集成蘑菇狀的三聚體（trimers）結(jié)構(gòu)。由于技術(shù)的限制，我們很難大量獲得這種三聚體蛋白，所以一直都沒有得到一幅清晰的三聚體晶體結(jié)構(gòu)圖。這種三聚體蛋白在天然HIV病毒上是破病毒胞膜而出的一種表面蛋白，如果科研人員們只表達(dá)出三聚體蛋白，但是沒有相應(yīng)的搭配胞膜分子，那么三聚體極易解離，根本無法對(duì)其進(jìn)行研究。所以很多科研機(jī)構(gòu)都會(huì)對(duì)三聚體蛋白進(jìn)行一些人工突變革造，使其更加穩(wěn)定，但是這樣一來我們得到的又不是天然蛋白的信息了。

    本期《科學(xué)》雜志刊登的這兩篇文章向我們介紹了美國加利福尼亞洲圣地亞哥Sc**ps研究所（Sc**psResearchInstituteinSanDiego，California）的IanWilson所帶領(lǐng)的一群結(jié)構(gòu)生物學(xué)家是如何最終獲得了高分辨率的、近天然三聚體蛋白的晶體結(jié)構(gòu)。他們成功的關(guān)鍵是一種在實(shí)驗(yàn)室里制備的、穩(wěn)定的三聚體蛋白，這些蛋白是由美國紐約康奈爾大學(xué)Weill醫(yī)學(xué)院（WeillMedicalCollegeofCornellUniversityinNewYorkCity）的免疫學(xué)家JohnMoore提供的。美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病研究院（NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesinBethesda，Maryland）疫苗研究中心（VaccineResearchCenter，VRC）專門從事HIV和RSV病毒研究的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家PeterKwong評(píng)價(jià)道：“如果讓我們這幫從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的人列出一個(gè)十大夢(mèng)想榜單，那這種蛋白絕對(duì)是上榜明星之一。”

    模擬天然狀態(tài)。近乎天然的HIV病毒三聚體蛋白有其固定的形態(tài)（圖中灰色表示的是與之結(jié)合的抗體），但是非天然的三聚體蛋白的形狀是不穩(wěn)定的，總是在改變。

    這一成果有望幫助科研人員設(shè)計(jì)出疫苗最重要的組成部分——免疫原（immunogen），有效的免疫原就能夠**機(jī)體產(chǎn)生出被廣大免疫學(xué)家認(rèn)為能夠清除HIV病毒的廣譜中和抗體（broadlyneutralizingantibodies，bNAb）?？茖W(xué)家們很難從HIV病毒感染者體內(nèi)分離得到bNAb抗體，一方面是因?yàn)檫@種抗體只有在感染發(fā)生數(shù)年之后才會(huì)出現(xiàn)，另外一方面是因?yàn)榧幢惝a(chǎn)生了抗體，其滴度也是非常低的。機(jī)體產(chǎn)生的抗體可能根本就不能中和HIV病毒，病毒也可以通過突變的方式逃過普通抗體的“抓捕”，不過這一套對(duì)bNAb抗體都不管用，這種抗體能夠與多種不同的病毒毒株結(jié)合，詳見Science，13September，p.1168。VRC的主任JohnMascola認(rèn)為，這真是一項(xiàng)非常漂亮、精彩的工作。他相信之后肯定會(huì)掀起一股免疫原設(shè)計(jì)風(fēng)潮。

    Moore等人花了15年時(shí)間來嘗試制造出一個(gè)穩(wěn)定的、天然的三聚體蛋白，他們的方法是在天然蛋白中添加幾個(gè)新的化學(xué)鍵，同時(shí)去除掉一些使蛋白能維持天然構(gòu)象的序列。這一成果終于使?fàn)幷摿硕嗄甑娜垠w結(jié)構(gòu)問題得以平息，詳見Science，2August，p.443。Kwong等人認(rèn)為，這個(gè)新結(jié)構(gòu)非常可信，因?yàn)橛肵線晶體學(xué)（x-raycrystallography）和結(jié)晶電鏡（cryo-electronmicroscopy）這兩項(xiàng)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，得到的結(jié)果是完全一樣的。美國**癌癥研究院（U.S.NationalCancerInstitute）的一個(gè)課題組在對(duì)《科學(xué)》雜志之前報(bào)道過的一些三聚體蛋白進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析之后也認(rèn)為這個(gè)新結(jié)構(gòu)是可信的，他們的文章已經(jīng)在今年10月23日發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（NatureStructural&MolecularBiology）雜志的網(wǎng)絡(luò)版上。

    Wilson認(rèn)為，這種精細(xì)的近天然三聚體結(jié)構(gòu)圖可能會(huì)給疫苗開發(fā)人員很多靈感，讓他們更了解病毒的感染機(jī)制，進(jìn)而更好地清除這些病毒。Moore相信，既然天然的三聚體蛋白就能夠**人體產(chǎn)生bNAb抗體，那么這種近天然的人工蛋白疫苗的免疫保護(hù)效果肯定要比之前使用過的各種非天然蛋白疫苗好得多。試管試驗(yàn)（Test-tubestudies）也發(fā)現(xiàn)，bNAb抗體對(duì)天然三聚體蛋白的親和力更高。“我并不是說所有的bNAb抗體都是因?yàn)樘烊坏娜垠w蛋白**產(chǎn)生的，但是我認(rèn)為其中有很多bNAb抗體是這樣產(chǎn)生的。”Moore這樣說道。

    Moore實(shí)驗(yàn)室制備的這些近天然三聚體蛋白還沒有被用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，不過這些工作已經(jīng)在逐步開展之中了。好幾個(gè)制備非天然結(jié)構(gòu)免疫原的實(shí)驗(yàn)室也提醒說，不要因?yàn)閎NAb抗體能夠與三聚體蛋白結(jié)合就認(rèn)為三聚體蛋白一定能夠**機(jī)體產(chǎn)生bNAb抗體。“這兩篇文章向我們展示了一個(gè)非常漂亮的結(jié)構(gòu)生物學(xué)成果，但是不論這個(gè)結(jié)果在我們這些‘旁觀者’眼里看起來有多么漂亮，人體免疫系統(tǒng)才是最終的裁判。所以只有時(shí)間才能告訴我們，這些人工三聚體蛋白究竟是改變游戲局面的局勢(shì)扭轉(zhuǎn)者，還是只能起到一定的促進(jìn)作用而已。”英國倫敦帝國理工學(xué)院（ImperialCollegeLondon）的免疫學(xué)家RobinShattock這樣評(píng)價(jià)道。

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