急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)生與斑塊的不穩(wěn)定性和血栓形成密切相關(guān)，而炎癥反應(yīng)在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變過(guò)程中具有至關(guān)重要的作用。本文綜述有關(guān)斑塊不穩(wěn)定性研究的新進(jìn)展，探討炎癥反應(yīng)在斑塊穩(wěn)定性中的作用，為臨床防止冠心病提供新的思路。

    1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主要特征

    在組織學(xué)上，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是指動(dòng)脈內(nèi)膜不對(duì)稱(chēng)性增厚的部分。斑塊內(nèi)伴有大量免疫炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，另外還包括一些血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。其中免疫炎癥細(xì)胞在斑塊的發(fā)生、演變過(guò)程中起著非常重要的作用，主要包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞，它們主要浸潤(rùn)于斑塊肩部、脂質(zhì)核心以及外膜區(qū)域?；罨木奘杉?xì)胞可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和酶類(lèi)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，使斑塊的不穩(wěn)定性增加。T淋巴細(xì)胞可以分化為輔助T細(xì)胞（Th）1、Th2及Th17細(xì)胞，這些輔助T細(xì)胞可以表達(dá)多種炎癥性細(xì)胞因子，促進(jìn)[如干擾素（IFN）-γ]或抑制[如白介素（IL）-10]動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

    斑塊內(nèi)的脂質(zhì)核心主要由游離膽固醇、膽固醇結(jié)晶和膽固醇酯構(gòu)成，它們來(lái)源于動(dòng)脈內(nèi)浸潤(rùn)的脂質(zhì)或者泡沫細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）凋亡之后產(chǎn)生的脂質(zhì)。 游離膽固醇的大量聚集可以引起巨噬細(xì)胞的凋亡，從而引起脂質(zhì)核心的擴(kuò)大。另外，粥樣硬化導(dǎo)致許多基質(zhì)成分合成增加，不穩(wěn)定斑塊中炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成減少及降解增強(qiáng)，從而使斑塊易于破裂，最終導(dǎo)致急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)生。

    2 動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的炎癥反應(yīng)

    2.1 脂質(zhì)沉積和免疫炎癥細(xì)胞的活化
    高膽固醇血癥時(shí)，低密度脂蛋白（LDL）在血管內(nèi)浸潤(rùn)、沉積，并且經(jīng)過(guò)氧化修飾作用生成氧化的LDL（ox-LDL）。ox-LDL可以破壞血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，使得磷脂大量釋放從而激活血管內(nèi)皮。在內(nèi)皮活化的部位，血小板通過(guò)Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa糖蛋白使表面分子粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，進(jìn)一步激活內(nèi)皮?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞可以表達(dá)白細(xì)胞粘附分子[細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1，血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）-1]和化學(xué)趨化因子，從而使血細(xì)胞聚集、粘附于內(nèi)皮表面，并且遷入到內(nèi)皮下間隙?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞還可以分泌巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MCSF），刺激單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，這對(duì)于粥樣硬化斑塊的發(fā)展具有重要的作用，研究表明，這一過(guò)程與清道夫受體和Toll樣受體的表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體途徑攝取并破壞ox-LDL，產(chǎn)生的膽固醇如果不能夠被及時(shí)清除，將會(huì)以脂滴的形式在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，從而轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞。Toll樣受體與配體結(jié)合之后可以激活巨噬細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生炎癥性細(xì)胞因子、蛋白水解酶和具有細(xì)胞毒性的氧自由基及氮自由基，從而引起斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，加快粥樣硬化病變的發(fā)展。
    T淋巴細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用。目前已知的斑塊內(nèi)浸潤(rùn)的T細(xì)胞亞型主要包括CD4+Th1， Th2， Th17， Treg 細(xì)胞，CD8+ T細(xì)胞以及 NKT 細(xì)胞等。斑塊內(nèi)浸潤(rùn)的T細(xì)胞以CD4+T細(xì)胞為主，通過(guò)與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ呈遞的抗原發(fā)生反應(yīng)被激活分化成Th1效應(yīng)細(xì)胞，表達(dá)巨噬細(xì)胞激活因子—干擾素-γ（IFN-γ）。IFN-γ可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞作用，并且可以促進(jìn)腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素（IL）-1等炎癥性細(xì)胞因子的合成。這些細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Th2細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用尚不十分明確，目前研究?jī)A向于認(rèn)為其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，但是一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究則顯示Th2細(xì)胞可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。而Th-17的作用尚待進(jìn)一步的研究，Th17是一種能夠分泌IL-17的T細(xì)胞亞群。雖然有研究證實(shí)抑制IL-17的表達(dá)可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，但是亦有研究顯示IL-17在早期可以抑制病變的發(fā)展。Treg細(xì)胞可以表達(dá)抗炎癥性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β和IL-10，從而起到一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。CD8+T細(xì)胞可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

    2.2 病變內(nèi)的抗炎癥性因素
    隨著斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，免疫調(diào)節(jié)因子表達(dá)亦增加，從而起到一定的抗炎作用。IL-10和TGF-β作為抗炎癥性細(xì)胞因子，能夠有效地抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，對(duì)高膽固醇血癥的小鼠通過(guò)基因靶向抑制或者藥物抑制IL-10的表達(dá)可以加快動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和血栓形成。而TGF-β可以誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá)IL-11，從而起到免疫抑制作用。另外B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也具有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其機(jī)制可能是由于B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體與斑塊內(nèi)的抗原成分結(jié)合，通過(guò)抑制性Fc受體或者細(xì)胞因子的作用，清除斑塊內(nèi)的ox-LDL和凋亡細(xì)胞，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

    2.3 炎性指標(biāo)提示斑塊內(nèi)局部炎癥反應(yīng)
    隨著斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-1、TNF），在這些細(xì)胞因子的作用下產(chǎn)生IL-6。IL-6刺激肝臟產(chǎn)生大量的急性期反應(yīng)物[包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A和纖維蛋白原]，即所謂的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的放大效應(yīng)使得下游的一些介質(zhì)在外周血中表達(dá)增加。目前，臨床上已將CRP作為評(píng)價(jià)ACS患者病情的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)已證實(shí)， ACS患者CRP和IL-6的水平較穩(wěn)定型心絞痛患者顯著升高，并且其水平的高低可以反應(yīng)疾病的預(yù)后。其它一些炎癥指標(biāo)也具有較高的水平，包括纖維蛋白原、IL-7、IL-8、可溶性CD40配體和C-反應(yīng)蛋白相關(guān)蛋白正五聚蛋白（pentraxin-3，PTX3）。總之，炎癥免疫反應(yīng)與ACS的發(fā)生具有重要的關(guān)系，臨床上常常通過(guò)檢測(cè)一些炎癥指標(biāo)的變化來(lái)指導(dǎo)臨床治療。

    3.炎癥反應(yīng)與斑塊的不穩(wěn)定性

    3.1 不穩(wěn)定斑塊的特征
    根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的組成成分和分子生物學(xué)反應(yīng)程度，可將斑塊分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊。不穩(wěn)定斑塊的組織學(xué)特征主要包括：較大的脂質(zhì)核心（>斑塊體積的30%～40%）；較薄的纖維帽；炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（巨噬細(xì)胞、活化的T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞）；血管外膜和斑塊內(nèi)新生血管形成等。
    隨著對(duì)血管造影、血管鏡、血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（OCT）以及尸解的大量研究，證實(shí)引起ACS的直接原因是冠脈血栓形成所致管腔急性閉塞。斑塊破裂和斑塊潰瘍形成是引起冠脈血栓形成的主要原因，研究證實(shí)70%～80%的冠脈血栓是在斑塊破裂的基礎(chǔ)上發(fā)生的；另外20%～30%則是由于斑塊潰瘍的形成。

    3.2 炎癥反應(yīng)與斑塊破裂的關(guān)系
    斑塊纖維帽的主要成分包括膠原基質(zhì)、彈性蛋白和蛋白聚糖。與完整的斑塊相比，破裂斑塊的纖維帽含有較少的細(xì)胞外基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞。細(xì)胞外基質(zhì)的降解增強(qiáng)及合成減少導(dǎo)致斑塊纖維帽變薄，斑塊的不穩(wěn)定性增加，更加易于破裂。
    巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞能夠表達(dá)蛋白水解酶，破壞斑塊纖維帽內(nèi)的基質(zhì)成分（尤其是膠原纖維），基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和半胱氨酸蛋白水解酶（caspase）是目前已知在斑塊破裂中具有重要作用的水解酶類(lèi)。其中MMPs可被多種因素激活，纖溶途徑（尤其是纖溶酶）可能是體內(nèi)細(xì)胞外MMPs活化的重要機(jī)制之一。金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）連接于MMPs的活性部位，從而調(diào)節(jié)其活性。caspase同樣可以被特定的細(xì)胞因子所激活，而西司他汀能夠特異性抑制其活性。
    細(xì)胞外基質(zhì)主要是由平滑肌細(xì)胞合成，因此平滑肌細(xì)胞的凋亡或者其合成功能減弱均可以導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成減少，斑塊纖維帽變薄，不穩(wěn)定性增加。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IFN-γ、TNF、IL-1可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的凋亡。另外細(xì)胞外基質(zhì)的合成受多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的調(diào)控，TGF-β能有效刺激膠原基質(zhì)的合成，IFN-γ不僅可以抑制膠原合成基因的表達(dá)，還能抑制平滑肌細(xì)胞的增值并促進(jìn)其凋亡。

    3.3 炎癥反應(yīng)與血栓形成的關(guān)系
    斑塊破裂之后，斑塊內(nèi)的磷脂、組織因子和血小板粘附分子暴露于血液中，這些物質(zhì)具有促血栓形成的作用。組織因子在血栓形成的過(guò)程中具有重要的作用，它可以通過(guò)外源性凝血途徑激活凝血酶，導(dǎo)致斑塊破裂部位血栓形成。斑塊內(nèi)組織因子主要來(lái)源于凋亡的巨噬細(xì)胞。炎癥反應(yīng)過(guò)程中內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡對(duì)于血栓形成也具有一定的促進(jìn)作用。

    4.炎癥反應(yīng)理論對(duì)冠心病預(yù)防與治療的啟示

    動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病的理論為冠心病的預(yù)防和治療提供了新的機(jī)遇。目前免疫抑制劑和抗炎藥物已經(jīng)在臨床上應(yīng)用于A(yíng)CS的治療，免疫抑制劑環(huán)孢素和西羅莫司可以阻斷T細(xì)胞的激活和平滑肌細(xì)胞的增生。目前西羅莫司藥物涂層支架在臨床上用于預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生。抗炎藥物包括環(huán)氧化酶-2抑制劑和其他類(lèi)花生酸類(lèi)抑制劑。目前降脂治療可以穩(wěn)定斑塊已經(jīng)達(dá)到廣泛的共識(shí)，其可以穩(wěn)定內(nèi)皮、抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及炎性因子的釋放、使NO合成酶的活性增加、減少M(fèi)MPs的表達(dá)。更為重要的是，應(yīng)該采取有效的手段去預(yù)防ACS的發(fā)生，目前人們正在探索新的途徑來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，比如疾病相關(guān)抗原的疫苗接種。