如何進(jìn)行新輔助化療成為腫瘤內(nèi)外科醫(yī)師的共同困惑和關(guān)注熱點(diǎn)。為此，近年來(lái)，在局部進(jìn)展期胃癌（local advanced gastric carcinoma,LAGC）治療領(lǐng)域中，有以下兩點(diǎn)得到東西方腫瘤學(xué)界一致公認(rèn)：一是D2根治術(shù)成為局部進(jìn)展期胃癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式；二是在美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer.AJCC）7.0版中，原6.0版中Ⅳ期MO患者不再列為Ⅳ期，而為可能根治人群。

    由此帶來(lái)了深遠(yuǎn)影響，局部進(jìn)展期胃癌患者必須接受多學(xué)科治療，即根治手術(shù)聯(lián)合新輔助和（或）輔助治療。同時(shí)，隨著ACTS-CC和CLASSIC研究結(jié)果的相繼公布，MAGIC等現(xiàn)有的新輔助化療臨床研究也逐步顯示出其歷史局限性。 為此，我們擬從臨床研究設(shè)計(jì)的角度，分析胃癌新輔助化療的現(xiàn)狀及其瓶頸，探討如何設(shè)計(jì)成功的新輔助化療臨床研究。

    1.“輔助”與“新輔助”榮損相連：

    胃癌“新”輔助治療理念系建立于輔助治療較單純手術(shù)有生存受益的觀點(diǎn)之上，簡(jiǎn)言之，相當(dāng)于在輔助治療有效的大前提下，將一部分術(shù)后治療提前到術(shù)前進(jìn)行，以達(dá)到縮小原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、減少腹腔內(nèi)侵犯及手術(shù)難度、提高R0切除率、控制微小轉(zhuǎn)移病灶、減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)患者總生存期和無(wú)病生存期的目的。理論上講，“輔助”和“新輔助”具有共同“起源”,均服從于“以手術(shù)為主的綜合治療模式”,治療藥物選擇均來(lái)源于晚期胃癌的治療經(jīng)驗(yàn)；從操作上看，二者在治療時(shí)間上有延續(xù)性，術(shù)前治療不可能持續(xù)過(guò)久，也離不開術(shù)后化療的“保駕”,二者密不可分。要評(píng)價(jià)新輔助治療的價(jià)值，必然基于新輔助治療一手術(shù)一輔助治療的模式。因此，在進(jìn)行新輔助治療研究的設(shè)計(jì)時(shí)，參照現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療模式是必不可少的。

    事實(shí)上，直至2009年ACTS-GC研究[2]和2011年CIASSIC研究[3]結(jié)果公布后，Ⅱ-Ⅲ期（AJCC6.0版）胃癌患者接受D2根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療的意義方才得到高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)支持。中國(guó)學(xué)者也基本上接受了未接受術(shù)前治療的胃癌患者在接受D2根治術(shù)后，應(yīng)進(jìn)行S-l單藥（1年）或者XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）聯(lián)合治療（6個(gè)月）的輔助治療，5年生存率可提高13%.15%.但ACTS-GC和CLASSIC研究均未納入局部分期更晚的Ⅳ期M0患者（AJCC 6.0版），主要為AJCC7.0版TNM分期系統(tǒng)下的Ⅲc期和部分ⅢB期患者。如果我們以術(shù)前臨床分期來(lái)界定，大約相當(dāng)于T4a伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者T4b伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌患者。從循證醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，該類患者的治療屬“證據(jù)空白區(qū)”,僅能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其需要輔助治療，但如何實(shí)施則五花八門“各顯神通”.而從臨床實(shí)踐角度看，恰恰此類患者的手術(shù)難度最大，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，遠(yuǎn)期生存最差，也最需要多種治療方法的聯(lián)合出擊，是新輔助治療最可能帶來(lái)生存受益的人群。

    2.胃癌新輔助治療臨床研究的成績(jī)及瓶頸：

    著名的MAGIC研究作為美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）和英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所制定指南（ National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE）所接受的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，開啟了胃癌新輔助治療的新篇章，甚至成為新輔助化療臨床研究設(shè)計(jì)最重要的參考依據(jù)。MAGIC研究中，隨機(jī)將患者分為治療組和單純手術(shù)治療組，其中治療組患者在手術(shù)前行3個(gè)周期ECF方案（表阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶）化療，術(shù)后再接受3個(gè)周期的ECF方案化療。結(jié)果顯示，新輔助化療可以降低患者T和N分期，單純手術(shù)治療組和治療組患者的5年生存率分別為23%和36010,治療組患者的5年生存率明顯延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降25%[4].

    但是，作為一個(gè)將近20年前開展的研究，MAGIC研究并不完美，例如入組極慢、D2根治術(shù)僅占40%、新輔助化療未判定療效、術(shù)后化療完成不充分等等。但最令人困惑的是，雖然術(shù)前化療使患者的T和N分期都實(shí)現(xiàn)了降期，但并未提高R0切除率。圍手術(shù)期化療組Tl——T2期和T3—— T4期所占比率分別為52%和48%,單純手術(shù)組分別為38%和62%;圍手術(shù)期化療組N0——N1期和N2—— N3期所占比率分別為84%和16%,單純手術(shù)組分別為76%和24%,盡管T和N均實(shí)現(xiàn)了降期，但R0切除率分別為68%和66% （P>0.05），并未能獲得提高。

    MAGIC研究提示我們：（1）圍手術(shù)化療期組患者生存受益并非來(lái)自于R0切除率的提高；（2）患者的生存受益可能更多來(lái)自于化療藥物，而并非術(shù)前化療模式；（3）降期未能提高R0切除率的原因很可能為MACIC研究所納入人群分期過(guò)早，并非新輔助化療的最佳受益人群。根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，研究納入T2期及以上或者不可切除局部進(jìn)展期胃癌患者，但并未限定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，因此包含pT2N0M0患者，而此類患者甚至連輔助化療可能都不需要。事實(shí)上，MAGIC研究的最終臨床病理學(xué)分析顯示，單純手術(shù)組中，T1期患者占8.3%,T2期患者占28.5%,N0期患者占26.9%,N1期患者占43.6%,大約2/3的患者分期早于pT3N2M0期，而這部分患者是否需要新輔助化療值得深思。

    除MAGIC研究外，EORTC 40954研究[5],采用PLF方案進(jìn)行2個(gè)周期術(shù)前化療，F(xiàn)FCD9703研究[6]采用FP方案進(jìn)行圍手術(shù)期化療，二者均未能實(shí)現(xiàn)T降期，但都顯示了N降期或降期趨勢(shì)。值得注意的是，雖然EORTC 40954和FFCD9703研究不如MAGIC研究降期顯著，但都提高了R0切除率。尤其是FFCD9703研究入組患者的分期晚于MAGIC研究，僅為兩聯(lián)藥物化療，但與MAGIC研究中ECF三聯(lián)方案的生存受益相仿，可能也提示分期較晚的胃癌患者更可能從新輔助化療中獲益。

    3.胃癌新輔助化療的發(fā)展方向：

    總之，批判地學(xué)習(xí)既往的研究，是取得經(jīng)驗(yàn)的最佳途徑。分析既往新輔助化療及根治術(shù)后輔助化療研究，可以看到，今天我們恰好站在一條分界嶺上，在2011年前的研究顯示，胃癌術(shù)后輔助化療的療效優(yōu)于單純手術(shù)，術(shù)前行新輔助化療的療效優(yōu)于單純手術(shù)；但在2011年之后，胃癌圍手術(shù)期化療聯(lián)合D2根治術(shù)與D2根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療的療效孰優(yōu)孰劣，尚不得而知。當(dāng)然，除此之外還有術(shù)前的精確分期、療效的準(zhǔn)確評(píng)估、聯(lián)合放療的價(jià)值、化療方案的優(yōu)化、靶向藥物的引入、個(gè)體化治療及胃食管結(jié)合部癌的特殊獲益等許多問(wèn)題，也是近期圍手術(shù)期化療研究的關(guān)注熱點(diǎn)。