原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一。最新的衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，肺癌死亡率占我國(guó)惡性腫瘤死亡率的第一位。目前常用的肺癌臨床診療指南包括：美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）肺癌診療指南、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）肺癌診療指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）肺癌診療指南以及中國(guó)衛(wèi)計(jì)委（現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委）原發(fā)性肺癌診療規(guī)范。各個(gè)指南在總體原則上并無明顯差異，但在具體的處理細(xì)節(jié)上有所區(qū)別。本文將結(jié)合最新的診療指南，介紹肺癌臨床研究的共識(shí)與爭(zhēng)議，并通過相關(guān)的臨床證據(jù)進(jìn)行解讀。

    早期非小細(xì)胞肺癌（Ⅰ期、Ⅱ期）

    共識(shí)一：對(duì)于早期肺癌，肺葉切除，縱隔淋巴結(jié)清掃以期實(shí)現(xiàn)R0 切除是首選的治療方式。在盡可能實(shí)現(xiàn)R0 切除的前提下，施行電視輔助胸腔鏡（VATS）肺葉切除術(shù)也是可行的。

    爭(zhēng)議一：NCCN 指南認(rèn)為，除行縱隔淋巴結(jié)清掃外，可進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)采樣；IASLC 則具體規(guī)定最少清掃6 組淋巴結(jié)，其中3 站必須是縱隔淋巴結(jié)包括隆突下淋巴結(jié)。

    如何在完整切除腫瘤病灶的前提下，最大限度地保存患者的正常肺組織，減少手術(shù)創(chuàng)傷是我們的目標(biāo)，尤其對(duì)于肺功能差的患者具有更大的現(xiàn)實(shí)意義。由此提出了亞肺葉切除的概念，包括解剖性肺段切除和肺楔形切。早期研究顯示與肺葉切除相比，肺段切除和楔形切除顯著增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1],因此肺葉切除仍是當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)切除方式。但由于CT 篩查技術(shù)的運(yùn)用，更多的小結(jié)節(jié)磨玻璃樣（GGO）病灶被發(fā)現(xiàn)，最近大樣本的回顧性研究顯示：Ⅰ期患者亞肺葉切除 vs. 肺葉切除的薈萃分析：14 項(xiàng)研究（12 項(xiàng)回顧性研究；1 項(xiàng)配對(duì)研究；1 項(xiàng)隨機(jī)研究）；903 例亞肺葉切除患者；1887 例肺葉切除患者。1 年、3 年和5 年生存率差別分別為0.7%、1.9% 和3.6%,雖然這些差異顯示亞肺葉切除更優(yōu)，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2].以上回顧性研究結(jié)果提示我們經(jīng)過嚴(yán)格的選擇符合以下標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)人群是可以考慮接受亞肺葉切除的，如僅為ⅠA 期，直徑不超過2——3cm 的小腫瘤，周圍肺腫瘤（可以擴(kuò)大切除邊緣），CT 圖像表現(xiàn)為以GGO 為主[3].但若要評(píng)價(jià)在早期的ⅠA 期患者中亞肺葉切除是否具有相對(duì)于傳統(tǒng)肺葉切除的更大的優(yōu)勢(shì)？目前還缺乏確切的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)，而正在進(jìn)行的亞肺葉切除的臨床試驗(yàn)CALBG 140503 和JCOG0802/WJOG4607L[4]或許能幫助我們回答這一問題。

    共識(shí)二：對(duì)于不能耐受手術(shù)的患者，包括我國(guó)指南在內(nèi)的幾大治療指南也都推薦進(jìn)行放療，尤其是將立體定向放療（SABR）作為根治Ⅰ期肺癌的可行手段[5].

    爭(zhēng)議二：對(duì)于術(shù)后輔助放療的適用人群目前還存在爭(zhēng)議：ESMO 指南推薦：腫瘤直徑>5cm 和（或）中央型肺癌，推薦進(jìn)行常規(guī)放療或者加速進(jìn)程的放療[6].我國(guó)的指南及NCCN指南推薦：切緣陽性（R1 或R2）的IB-ⅡB 患者之后可考慮輔助放療。但是常規(guī)使用術(shù)后放療（PORT）未經(jīng)證實(shí)，Ⅰ期和Ⅱ期不推薦PORT.對(duì)于立體定向放療（SABR）作為根治Ⅰ期肺癌手段，是否優(yōu)于傳統(tǒng)的手術(shù)治療，目前存在較大爭(zhēng)議，最近來之MD.Anderson 的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究提示，SABR 的長(zhǎng)期療效可能更好，至少是一種選擇，值得更大樣本的隨機(jī)研究[7].

    共識(shí)三：關(guān)于輔助化療在早期非小細(xì)胞肺癌治療中的地位。目前的共識(shí)都認(rèn)為完全切除的ⅠA 期患者不推薦輔助化療，Ⅱ期患者常規(guī)應(yīng)行輔助化療[8].

    爭(zhēng)議三：但對(duì)于ⅠB 期患者適用輔助化療的指針目前還存在爭(zhēng)議，我國(guó)的指南認(rèn)為：完全切除的IB 期患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用術(shù)后輔助化療。這與ASCO 的推薦意見一致。ESMO 的觀點(diǎn)認(rèn)為：IB>4cm 可考慮性輔助化療。NCCN 則推薦：IB 期含有以下危險(xiǎn)因素的患者需行輔助化療：如低分化（肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、血管侵犯、腫瘤直徑>4cm、楔形切除等。關(guān)于輔助化療所采用的化療方案，目前的指南都推薦均推薦以順鉑為基礎(chǔ)的方案，僅在用藥方法和用量上存在細(xì)微差異。并且不以ERCC1 等分子的表達(dá)情況來作為選擇輔助化療的依據(jù)，也成為幾大指南的共識(shí)。至于新輔助化療的地位，目前還存在爭(zhēng)議。ESMO:由于新輔助化療與輔助化療在總生存期上無顯著差異，目前一致支持選擇輔助化療；NCCN 則支持對(duì)合適的患者進(jìn)行新輔助化療：新輔助化療的推薦方案與輔助化療同為以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案。

    目前的主流觀點(diǎn)都不傾向于將靶向治療藥物列入早期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后的輔助用藥的范疇[9],需要前瞻性隨機(jī)研究的結(jié)果。

    可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌

    共識(shí)四：對(duì)于可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌如（T3N1,T1-2N2），目前首選的治療方式是手術(shù)切除，術(shù)后性輔助化療。在通過術(shù)前縱隔鏡等明確N2 期診斷的前提下，我國(guó)的指南與ESMO 及NCCN 指南均認(rèn)為：可考慮化療或放化療作為新輔助治療。

    爭(zhēng)議四：目前術(shù)后放療目前還存在爭(zhēng)議，不做常規(guī)推薦。但ESMO 和NCCN 指南推薦：ⅢA（N2）期可考慮術(shù)后放療。早期的一份系統(tǒng)回顧及薈萃未能證明術(shù)后輔助放療的地位；N2 患者是否獲益不確定。但最近的包括7465 例患者的SEER 觀察性研究：術(shù)后輔助放療可使N2 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低14.5%,（P=0.0077）[10].正在進(jìn)行的肺癌輔助放療（ART）臨床試驗(yàn)或許能為我們給出一個(gè)明確的回答。

    不可切除Ⅲ期疾病的放療

    共識(shí)五：不可手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌包括影像學(xué)檢查提示縱隔的團(tuán)塊狀陰影，縱隔鏡檢查陽性的非小細(xì)胞肺癌。大部分的T4 和N3 的非小細(xì)胞肺癌。對(duì)于此類患者各指南推薦的首選治療方式是同步放化療：放療劑量不得少于60Gy,每次2.0Gy;身體狀態(tài)不佳不能耐受同步放化療的患者，可考慮進(jìn)行序貫放化療。

    爭(zhēng)議五：同步或序貫放化療中所選擇的化療方案常規(guī)推薦使用以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案化療；以卡鉑為基礎(chǔ)的方案療效較差，但存在伴隨疾病時(shí)考慮此方案。沒有研究提示何種含鉑兩藥方案更好。至于同步放化療或序貫放化療之前的誘導(dǎo)化療以及之后的鞏固化療的獲益目前尚缺乏證據(jù)。

    晚期非小細(xì)胞肺癌

    一線治療

    我國(guó)的指南推薦Ⅳ期肺癌在開始治療前，建議依據(jù)患者的臨床特征先行檢測(cè)生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是否突變的檢測(cè)，根據(jù)EGFR 突變狀況制定相應(yīng)的治療策略。

    共識(shí)六：EGFR-TKI 推薦作為EGFR 敏感突變患者的一線治療，而不推薦作EGFR 野生型或狀態(tài)不明患者的一線治療[11].若在化療前發(fā)現(xiàn)EGFR 突變則首選TKI 作為一線治療藥物，若在化療進(jìn)行過程中發(fā)現(xiàn)EGFR 突變，則在中斷或完成化療后繼續(xù)TKI 治療，或在化療進(jìn)行的同時(shí)加用TKI.阿法替尼也適用于EGFR 敏感突變的患者[12].

    爭(zhēng)議六：目前關(guān)于TKI 耐藥后的后續(xù)治療還缺乏大樣本的Ⅲ期前瞻性臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，沒有形成廣泛的共識(shí)。大部分患者在接受一代TKI 治療后會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，其中T790M 約占60%.針對(duì)T-790 突變的第三代EGFR-TKI 的研究是當(dāng)前熱點(diǎn)，但都尚未被批準(zhǔn)用于臨床。

    共識(shí)七：克唑替尼適用于攜帶有間變淋巴瘤激酶（ALK）重排的患者。在開始化療前發(fā)現(xiàn)ALK 基因重排，首選克唑替尼作為一線治療藥物。若在化療中或在化療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)ALK基因重排可在中斷或完成化療方案后繼續(xù)克唑替尼治療[13].

    爭(zhēng)議七：NCCN 指南提出對(duì)于克唑替尼不耐受的患者可換用ceritinib,這并沒有在其他指南中被提及。FDA 最近批準(zhǔn)ceritinib 用于ALK 陽性但克唑替尼治療后進(jìn)展或不能耐受的患者。之所以批準(zhǔn)是根據(jù)最近一個(gè)擴(kuò)大的Ⅰ期研究顯示在以往接受過克唑替尼的患者中的總有效率為56%,并且某些中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者也對(duì)ceritinib 有反應(yīng)[14].

    共識(shí)八：對(duì)于EGFR 野生型或未攜帶ALK 融合基因改變的患者，且PS 評(píng)分在0——2 之間的晚期非小細(xì)胞肺癌患者首選含鉑的兩藥聯(lián)合方案化療。匯聚16 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，2714 例NSCLC 患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益，HR=0.77,p≤0.0001）；MST 增加1.5 個(gè)月；1 年生存率提高了9%,順鉑或卡鉑均可[15].可與鉑類聯(lián)合的第三代藥物包括健擇、力比泰、多西他賽、伊立替康、紫杉醇和長(zhǎng)春瑞濱；順鉑或卡鉑與下列藥物聯(lián)合時(shí)有效：健擇、力比泰、紫杉醇、多西他賽、依托泊苷、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺和白蛋白結(jié)合型紫杉醇 對(duì)于非鱗癌患者，力比泰/ 順鉑優(yōu)于健擇/ 順鉑。并根據(jù)需要或患者的狀況考慮是否同步添加貝伐單抗（禁忌證包括鱗癌、腦轉(zhuǎn)移、臨床顯著的咯血、器官功能不全、PS>1 分、抗凝治療、有臨床癥狀的心血管疾病或藥物未控制的高血壓）。PS 評(píng)分為2 的患者可以考慮化療，PS 評(píng)分3——4 只能考慮最佳支持治療。

    爭(zhēng)議八：對(duì)于鱗癌患者，可選擇的治療藥物是局限的。鉑類有禁忌證的患者，才考慮使用不含鉑類的三代藥物聯(lián)合化療方案。順鉑+ 多西他賽是晚期鱗癌的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方案。奈達(dá)鉑是二代鉑類，相比順鉑，奈達(dá)鉑的惡心、嘔吐、腎毒性等副作用更輕。在奈達(dá)鉑的肺癌Ⅰ期臨床中表現(xiàn)了良好的療效，尤其是鱗癌，其劑量限制性毒性主要為中性粒細(xì)胞減少和血小板降低。奈達(dá)鉑+ 多西他賽治療晚期鱗癌的Ⅱ期研究顯示了良好的療效和可控的副作用。在今年的ASCO 會(huì)議上報(bào)告了奈達(dá)鉑+ 多西他賽比較順鉑+ 多西他賽治療晚期/ 復(fù)發(fā)肺鱗癌Ⅲ隨機(jī)臨床研究結(jié)果（WJOG5208L）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ND 組有明顯更長(zhǎng)的OS（P=0.037），ND 組和CD 組的中位OS 分別為13.6 和11.4 個(gè)月，OS 的HR 為0.81（90%CI,0.67——0.98）。ND組同樣有更長(zhǎng)的PFS（p=0.050），ND 組和CD 組的中位PFS 分別為4.9 和4.5 個(gè)月，HR 為0.83（0.69——1.00）。ND 組和CD 組的RR 分別為54.5% 和52.9%（P=0.829）。ND 組更常見3 級(jí)及以上的不良事件為中性粒細(xì)胞減少（82.5% vs. 70.3%）和血小板減少（9.0% vs. 0.0%）。ND 方案將被考慮作為晚期/ 復(fù)發(fā)鱗癌一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    維持治療

    繼續(xù)維持是指在一線治療4——6 個(gè)周期后，至少使用一種一線治療方案中的藥物，而沒有疾病進(jìn)展。維持治療需考慮組織學(xué)類型、對(duì)鉑類化療的敏感程度、一線治療后殘留的毒性作用、PS 評(píng)分及患者的意愿。

    共識(shí)九：對(duì)非鱗癌、PS 0——1 分的患者指南都推薦在經(jīng)過4周期含鉑方案化療后，繼續(xù)以培美曲塞維持。與安慰劑相比，培美曲塞維持治療可延長(zhǎng)PFS 和OS.

    爭(zhēng)議九：NCCN 指南指出貝伐珠單抗可持續(xù)應(yīng)用至PD 或不可耐受的毒性。非鱗癌患者4——6 周期貝伐珠單抗/力比泰/卡鉑或順鉑化療后繼續(xù)力比泰/貝伐珠單抗。對(duì)于鱗癌患者在含鉑雙藥方案化療4——6 周期后繼續(xù)健擇單藥維持治療。

    換藥維持：指的是在患者疾病沒有進(jìn)展的前提下，在初始的4——6 周期一線治療后，采用一線治療方案中未曾使用過的化療藥物。

    與安慰劑相比，厄洛替尼換藥維持治療延長(zhǎng)所有組織學(xué)類型患者的PFS 和OS.其中，一線化療后SD 患者獲益最大。一線治療4 周期后疾病穩(wěn)定或緩解的患者，對(duì)于非鱗癌患者可立即給予單藥化療如力比泰，對(duì)于未經(jīng)選擇患者可立即給予多西他賽或厄洛替尼

    二線治療

    一線治療后臨床或影像學(xué)進(jìn)展、PS 0——2 的患者應(yīng)考慮二線治療。

    共識(shí)十：目前認(rèn)為可選擇的二線治療方案包括力比泰（僅限非鱗癌）或多西他賽。對(duì)于EGFR 基因突變狀態(tài)不明或野生型、PS 0——2 的患者，厄洛替尼是一種可選方案。

    爭(zhēng)議十：對(duì)于靶向治療后再次發(fā)生疾病進(jìn)展的患者目前并沒有完全統(tǒng)一的二線治療方案。NCCN 指南在此方面提出了有益的建議。

    對(duì)于EGFR 敏感突變的患者，若疾病進(jìn)展，但沒有表現(xiàn)出明顯的癥狀，NCCN 指南認(rèn)為則可以繼續(xù)使用厄洛替尼或阿法替尼治療。若疾病進(jìn)展并有伴隨癥狀時(shí)并且為單發(fā)病灶時(shí)多考慮局部治療+ 厄洛替尼/ 阿法替尼；若為多發(fā)病灶，則考慮改為化療+ 厄洛替尼/ 阿法替尼的治療。

    對(duì)于ALK 陽性的患者，若疾病進(jìn)展，但沒有表現(xiàn)出明顯的癥狀，NCCN 指南指出可以繼續(xù)使用克唑替尼或ceritinib 治療。若疾病進(jìn)展并有伴隨癥狀時(shí)并且為單發(fā)病灶時(shí)多考慮局部治療+ 克唑替尼或ceritinib;若為多發(fā)病灶，則考慮改為化療+ 克唑替尼或ceritinib 的治療。

    對(duì)于非鱗型的非小細(xì)胞肺癌，在一線治療失敗后且PS評(píng)分為0——2 則可繼續(xù)在以下藥物中選用一線治療未采用的藥物：如培美曲塞、厄洛替尼、吉西他濱，在新版NCCN 指南中將一種VEGFR2 單抗Ramucirumab 聯(lián)合多西他賽作為一線治療失敗后的可選方案，證據(jù)級(jí)別也提到了2A 級(jí)[16].Ramucirumab 是一種完全的人源性單克隆抗體，主要用于治療實(shí)體瘤。它是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2（VEGFR）的抑制劑，可特異性地與受體結(jié)合并阻止受體活化。在一項(xiàng)大宗的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究（REVEL 研究）證實(shí)了Ramucirumab的療效。這項(xiàng)研究納入了6 大洲26 個(gè)國(guó)家共1253 例非鱗癌和鱗癌NSCLC 患者。該研究對(duì)比了Ramucirumab 聯(lián)合多西他賽和安慰劑聯(lián)合多西他賽用于治療既往經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)的化療后疾病局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者的療效。結(jié)果顯示，Ramucirumab 組OS 較安慰劑組延長(zhǎng)1.4 個(gè)月。Ramucirumab 組的中位OS 和PFS 均優(yōu)于安慰劑組，中位OS 分別為（10.5m vs. 9.1m）（HR=0.857,P=0.0235），中位PFS分別為（4.5m vs. 3.0m）（HR=0.762,P<0.0001）。Ramucirumab組的治療總體反應(yīng)率仍較高（23% vs. 14%,P<0.0001）。Ramucirumab 聯(lián)合多西他賽組可改善患者的PFS 和OS,且這種獲益在包括組織學(xué)類型在內(nèi)的多個(gè)亞組分析中都存在。若PS 評(píng)分3——4 則不宜考慮化療，多選擇厄洛替尼或最佳支持治療。晚期非鱗癌一線含鉑兩藥化療失敗后，可選擇的方案不多，根據(jù)以往的報(bào)道，多西他賽作為二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，中位OS 大概是8——10.4 個(gè)月，ORR 為8.9%——14.5%.在非鱗癌NSCLC 的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究（CheckMate 057）中，比較了靶向PD-1 的單克隆抗體Nivolumab 與多西他賽的治療效果。這項(xiàng)全球隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究旨在對(duì)比Nivolumab 和多西他賽在非鱗癌二/ 三線中的療效。該研究是第一個(gè)證明免疫治療對(duì)非鱗癌NSCLC、尤其是PD-L1 陽性的肺癌有效的三期臨床研究。相對(duì)于多西他賽組，Nivolumab 治療組顯著延長(zhǎng)OS,1 年OS 率（51% vs. 39%），顯著延長(zhǎng)了緩解時(shí)間（17.1 月vs. 5.6 個(gè)月），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)27%,顯著提高ORR（19.2% vs. 12.4%）。同時(shí)研究提示：PD-L1 表達(dá)量（>1%）是Nivolumab 療效的預(yù)測(cè)因子。Nivolumab 組中具有高水平表達(dá)PD-L1（>1%）的患者中位OS 超過17 個(gè)月，而多西他賽組只有9 個(gè)月；高表達(dá)PD-L1的亞組患者使用Nivolumab 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%——60%,而這一獲益在低水平PD-L1 或不可檢測(cè)的患者中未觀察到。

    對(duì)于肺鱗癌患者，在一線治療失敗后且PS 評(píng)分為0——2,則可繼續(xù)在以下藥物中選用一線治療未采用的藥物：多西他賽、厄洛替尼、吉西他濱。在新版指南中Ramucirumab 聯(lián)合多西他賽的方案可作為肺鱗癌的二線治療方案（證據(jù)級(jí)別也提到了2A 級(jí)）[16].CheckMate-017 與CheckMate-063 兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)了 Nivolumab 用于既往化療治療后疾病惡化的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀 NSCLC 患者的有效性與安全性。CheckMate-017 是一項(xiàng) 3 期、隨機(jī)、開放試驗(yàn)，試驗(yàn)的受試者為經(jīng)受一種以前的雙鉑基礎(chǔ)化療方案或化療后疾病惡化的患者。預(yù)先設(shè)定的中期分析結(jié)果證實(shí)，Nivolumab 與標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案多西他賽相比顯著提高OS（9.2 個(gè)月和6.0 個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 41%,ORR:20% vs. 9%,1 年P(guān)FS 率：21% 和6.4%;中位PFS:3.5 個(gè)月和2.8 個(gè)月。而且與非鱗癌非小細(xì)胞肺癌不同的是，在鱗癌患者中，不管PD-L1 是否有表達(dá)，這種受益均能被觀察到[17].CheckMate-063 是一項(xiàng)Ⅱ期單組、國(guó)際多中心試驗(yàn)，受試者為接受一種基于鉑類藥物治療及至少一種其他系統(tǒng)性治療方案（65% 的患者先前接受了3 種及以上治療）后疾病惡化的轉(zhuǎn)移性鱗狀 NSCLC 患者。在 CheckMate-063 中，證實(shí)的客觀緩解率（研究的主要終點(diǎn)）為 14.5%,預(yù)計(jì)的一年期生存率為40.8%,平均總生存期為8.2 個(gè)月[18].基于以上試驗(yàn)結(jié)果FDA于2015 年3 月4 日批準(zhǔn)了抗PD-1 藥物nivolumab 用于治療在經(jīng)以鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細(xì)胞肺癌，這也在最新版的NCCN 指南中得到了推薦，為難治性的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌提供了一條可選的方案。若PS 評(píng)分3——4 則不宜考慮化療，多選擇厄洛替尼或最佳支持治療。

    三線治療

    在二線治療進(jìn)展后，即轉(zhuǎn)入三線治療，我國(guó)的指南，ESMO及ASCO 的指南指出EGFR 基因突變狀態(tài)不明或野生型、PS 0——3 的患者，既往未接受EGFR TKIs 治療，可應(yīng)用厄洛替尼治療。同時(shí)ASCO 的指南認(rèn)為沒有充分證據(jù)支持三線使用細(xì)胞毒藥物治療；患者應(yīng)考慮參與臨床研究、試驗(yàn)性治療或最佳支持治療。

    分子檢測(cè)

    共識(shí)十一：隨著分子靶向治療的快速推進(jìn)，對(duì)適宜的人群進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因的分子檢測(cè)確定治療靶點(diǎn)顯得日益重要。先確定分子靶點(diǎn)再進(jìn)行相應(yīng)的靶向治療已成為共識(shí)。

    爭(zhēng)議十一：但不同的指南在選擇不同的檢測(cè)篩查人群時(shí)，并不盡相同。ESMO 認(rèn)為：應(yīng)該對(duì)所有晚期非鱗NSCLC 患者EGFR 基因突變狀態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)性分析。檢測(cè)方法應(yīng)充分覆蓋所有臨床相關(guān)突變。但ACSO 不建議對(duì)明確診斷為鱗癌患者進(jìn)行EGFR 基因檢測(cè)，除了不吸煙/ 既往輕度吸煙（<15 包年）。NCCN 認(rèn)為：擬接受一線EGFR-TKI 治療的NSCLC（腺癌、大細(xì)胞癌、NOS NSCLC）患者，需檢測(cè) EGFR 突變狀態(tài)以決定患者是否適合EGFRTKI 或化療。非吸煙、小活檢標(biāo)本或混合型組織學(xué)類型的鱗癌患者可考慮進(jìn)行EGFR 突變檢測(cè)；可采用多種方法/ 二代測(cè)序。

    ESMO 認(rèn)為應(yīng)該對(duì)所有晚期非鱗NSCLC 患者的ALK 基因重排進(jìn)行系統(tǒng)性檢測(cè)，而FISH 方法檢測(cè)ALK 易位仍然是標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)HC 可能在篩選陰性病例方面發(fā)揮作用。NCCN 則認(rèn)為對(duì)腺癌、大細(xì)胞癌、NOS 的NSCLC 患者需進(jìn)行ALK 檢測(cè)。非吸煙、小活檢標(biāo)本或混合型組織學(xué)類型的鱗癌患者可考慮進(jìn)行ALK 檢測(cè)；可采用多種方法/ 二代測(cè)序。

    小細(xì)胞肺癌

    小細(xì)胞肺癌（SCLC）占肺癌患者總數(shù)的20%——30%,但與非小細(xì)胞肺癌相比，小細(xì)胞肺癌有明顯不同的生物學(xué)行為，如更易復(fù)發(fā)和發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。因此小細(xì)胞肺癌的治療原則與非小細(xì)胞肺癌有所不同。

    對(duì)于Ⅰ期的小細(xì)胞肺癌我國(guó)的肺癌治療指南及NCCN 的診療指均推薦推薦首選手術(shù)+ 輔助化療（EC/EP 方案）為主綜合治療。

    對(duì)于Ⅱ-Ⅲ期SCLC 我國(guó)的指南推薦：放、化療聯(lián)合。①可選擇序貫或同步。②序貫治療推薦2 周期誘導(dǎo)化療后同步化、放療。③經(jīng)過規(guī)范治療達(dá)到疾病控制者，推薦行預(yù)防性腦照射（PCI）。

    Ⅳ期SCLC:化療為主的綜合治療以期提高生活質(zhì)量。一線推薦EP/EC、IP、IC.規(guī)范治療3 個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展患者推薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)。3——6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、吉西他濱或紫杉醇治療。6 個(gè)月后疾病進(jìn)展可選擇初始治療方案。

    近年來，非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)、放療、化療等在臨床已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，進(jìn)入了一個(gè)多學(xué)科綜合治療的時(shí)代，EGFRTKI 以及以免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1 為靶點(diǎn)的靶向治療藥物的出現(xiàn)，為肺癌尤其是晚期難治性肺癌的治療帶來了新的希望，開創(chuàng)了新的局面但也給我們帶來了新的問題和挑戰(zhàn)，如何對(duì)TKI 藥物耐藥進(jìn)行評(píng)估及處理，如何為不斷出現(xiàn)的新的靶向治療藥物尋找可靠的分子標(biāo)志，TKI 藥物如何與傳統(tǒng)的化療乃至針對(duì)其他靶點(diǎn)的靶向藥物進(jìn)行聯(lián)合從而使得療效最大化。這些都需要將基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的成果與臨床實(shí)踐相結(jié)合，以循證醫(yī)學(xué)的原則指導(dǎo)臨床實(shí)踐，推動(dòng)非小細(xì)胞肺癌的診斷與治療向基因分子水平深化發(fā)展，逐步提高非小細(xì)胞肺癌的診治水平，改善非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。