腎癌是泌尿系統(tǒng)腫瘤中致死率最高的一種，其發(fā)病率和死亡率約占全部腫瘤的2%.來自東京大學(xué)、京都大學(xué)及日本其他研究機構(gòu)的研究人員對腎透明細胞癌進行了整合的基因組和轉(zhuǎn)錄組分析。該研究成果于6月24日在線發(fā)表于《Nature Genetics》上。

    其中，腎透明細胞癌（clear-cell renal cell carcinoma,ccRCC）是腎癌中最常見、惡性程度最高的一種亞型，每年全世界大約會有102,000例患者因此而死亡。之前關(guān)于腎透明細胞癌的研究表明，泛素介導(dǎo)的蛋白降解通路（UMPP）中相關(guān)基因的突變頻率較高，其中VHL基因突變頻率最高，而成為廣泛研究的對象。2011年底，華大基因、北京大學(xué)深圳醫(yī)院等單位曾對UMPP相關(guān)基因突變進行研究，表明非-VHL的UMPP基因也在腫瘤發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。

    在這項研究中，為了全面鑒定促成腎透明細胞癌的突變，研究人員對100多個腎透明細胞癌病例開展了一項整合分析。他們使用Illumina的HiSeq 2000儀器對14個病例的腫瘤-正常樣本進行了全基因組測序。之后，那些樣本，以及另外92個病例的腫瘤-正常樣本也經(jīng)過了全外顯子組測序和RNA測序。為了補充這些數(shù)據(jù)，研究小組還對240個配對的腫瘤-正常樣本進行了深度靶向測序和基于芯片的甲基化、拷貝數(shù)和基因表達評估。測序?qū)嶒炘贗llumina MiSeq平臺上開展，而芯片則分別來自Illumina、Affymetrix和安捷倫。 與之前的工作一致，研究小組的分析發(fā)現(xiàn)了多個突變和遺傳變異，讓VHL基因失活。

    此外，他們發(fā)現(xiàn)，VHL基因及同一條染色體上的其他三個基因（SETD2、BAP1和PBRM1）屬于腎透明細胞癌中最頻繁突變的五大基因。在研究的發(fā)現(xiàn)階段，研究人員特地挑選了一些腫瘤不帶有明顯VHL改變的個體。對于其中一些腫瘤，他們發(fā)現(xiàn)了TCEB1的頻繁突變，這阻止了Elongin C與VHL的結(jié)合，導(dǎo)致HIF累積。此外，研究人員還總結(jié)了腎透明細胞癌中經(jīng)常突變的通路和元件，包括PI3K-AKT-mTOR信號通路、KEAP1-NRF2-CUL3復(fù)合物、DNA甲基化、p53相關(guān)通路和mRNA加工等。研究人員認為，通過整合多層次的分析，他們揭開了體細胞突變、DNA甲基化、基因表達和拷貝數(shù)改變之間的獨特關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)了腎透明細胞癌患者的臨床風(fēng)險分層。