Robert Motzer博士，第六屆國(guó)際腎癌高峰論壇（CORE）指導(dǎo)委員會(huì)成員、美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心腫瘤內(nèi)科專家，致力于改善泌尿生殖系腫瘤患者的生存，主要研究領(lǐng)域?yàn)槟I癌和睪丸癌，參與多項(xiàng)指南的編寫并擔(dān)任NCCN腎癌和睪丸癌臨床實(shí)踐指南編寫委員會(huì)主席。在本屆論壇上，《腫瘤瞭望》有幸邀請(qǐng)到Robert Motzer博士，分享腎細(xì)胞癌靶向治療的心得，并介紹靶向藥物、療效預(yù)測(cè)、治療策略等方面的最新研究進(jìn)展。

    《腫瘤瞭望》：除了MSKCC模型和IMDC模型外，是否存在其他血清/組織學(xué)生物標(biāo)志物，或種系遺傳標(biāo)志物可作為預(yù)測(cè)RCC患者一線抗VEGF治療的療效指標(biāo)？

    Motzer博士：在大多數(shù)情況下，這是基于預(yù)處理臨床特征的模型，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC）模型和國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(kù)（International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC）已被驗(yàn)證，并且作為標(biāo)準(zhǔn)用于判斷預(yù)后和選擇治療方案。目前還沒(méi)有有效的生物標(biāo)志物被用于腎細(xì)胞癌的選擇性治療。對(duì)這一領(lǐng)域的研究尚不能滿足臨床需求，仍需進(jìn)一步研究。

    最近，研究發(fā)現(xiàn)一些基因突變，有助于判斷預(yù)后。例如，存在VHL基因突變的腎透明細(xì)胞癌，接受VEGF靶向治療可以獲得更好的效果。但實(shí)際上，所有腎透明細(xì)胞癌患者均發(fā)生了VHL基因突變。最新發(fā)現(xiàn)一些染色質(zhì)建模的遺傳改變（如BAP1基因突變）與局部腎臟腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)。另外，我們觀察用依維莫司或舒尼替尼治療的更晚期的腎臟腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)在這種情況下，其與無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)。總之，還有很多工作需要做，現(xiàn)在還沒(méi)有真正用于腎癌的有效標(biāo)志物。

    《腫瘤瞭望》：對(duì)于晚期腎細(xì)胞癌患者，您認(rèn)為兩種靶向藥物聯(lián)合使用與單用一種靶向藥物相比，療效如何？

    Motzer博士：用于治療晚期腎透明細(xì)胞癌的藥物，我們將其分為兩類，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向藥物（舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼和貝伐珠單抗）和mTOR抑制劑（替西羅莫司和依維莫司）。曾有學(xué)者試圖將VEGF和mTOR聯(lián)合使用，但是至今，他們還沒(méi)有真正成功。大多數(shù)情況下，是因?yàn)檫@兩種靶向藥物聯(lián)合使用會(huì)引起細(xì)胞毒性反應(yīng)。此外，我們也嘗試將兩種不同的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向藥物聯(lián)合使用，最受關(guān)注的一個(gè)組合是舒尼替尼聯(lián)合貝伐珠單抗。回顧近幾年的研究，我們獲得了一些可喜的結(jié)果，但也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這兩種藥物聯(lián)合時(shí)，患者由于嚴(yán)重高血壓、甚至一些危及生命的不良反應(yīng)而無(wú)法耐受。

    最近，出現(xiàn)了一種新的VEGF TKI 靶向藥lenvatinib，由Eisai提出的，已獲批準(zhǔn)用于甲狀腺癌的治療。我們進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較lenvatinib聯(lián)合依維莫司治療與依維莫司單藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lenvatinib聯(lián)合依維莫司治療獲得了更好的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。這是我們首個(gè)經(jīng)研究證實(shí)的比單一療法療效更好的聯(lián)合治療方法。

    《腫瘤瞭望》：是否有新的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）靶向藥物用于晚期腎細(xì)胞癌的治療？

    Motzer博士：有兩種新的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向藥物倍受關(guān)注。一種是lenvatinib，其特征是高水平地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGF）。FGF被認(rèn)為在抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向治療中發(fā)揮著重要的作用。我們認(rèn)為，這一藥物的兩種抑制特征組合可能有利于克服VEGF耐藥。

    另一種VEGF TKI是cabozantinib，是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和c-MET的雙重抑制劑。c-Met似乎是腫瘤克服VEGF耐受的一個(gè)通路。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和c-Met的雙重阻斷可能是克服耐藥研究的重要方向。