獲得性血栓性血小板減少性紫癜（TTP）的特征是血小板減少、無(wú)明顯誘因的微血管病溶血性貧血（MAHA），還可能包括發(fā)燒、輕度腎衰竭和神經(jīng)功能損傷。關(guān)于難治TTP患者的治療數(shù)據(jù)和共識(shí)有限。治療包括同時(shí)排除其它血小板減少癥和MAHA的誘因，還應(yīng)考慮到其它療法。這篇文章描述了專家治療難治TTP患者的療法，并討論了利妥昔單抗、增加血漿置換、脾切除和免疫抑制的使用，包括環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和環(huán)孢霉素。本文還回顧了硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸潛在作用的最新研究，并探索新的治療方法，包括重組ADAMTS13和抗VWF療法。

    在過(guò)去的幾年里，治療難治TTP的新型潛在療法顯示出良好療效，包括硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸（NAC）。但是這些治療方案的數(shù)具有限，需要進(jìn)一步研究。

    硼替佐米

    最近，一些病例報(bào)道，蛋白酶體抑制劑硼替佐米顯示可誘導(dǎo)難治/復(fù)發(fā)TTP的緩解，并清除ADAMTS13自身抗體。Shortt等人報(bào)道了一例對(duì)PEX、強(qiáng)的松、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗和NAC耐藥的女性TTP患者，這名患者骨髓中的B細(xì)胞已被清除。由于患者體內(nèi)仍存在可以合成ADAMTS13自身抗體的漿細(xì)胞，因此經(jīng)硼替佐米治療預(yù)后良好。

    類(lèi)似的基本原理促使硼替佐米用于清除實(shí)體器官移植排斥同種反應(yīng)HLA匹配抗體。新的病例報(bào)道描述了這一療法用于難治TTP的作用，患者在第1, 4, 8, 11天接受硼替佐米劑量1.3mg/m2,21天為一療程。研究者進(jìn)行了進(jìn)一步研究，以確定硼替佐米治療難治/復(fù)發(fā)TTP的作用。

    N-乙酰半胱氨酸

    NAC廣泛用于治療對(duì)乙酰胺基酚用藥過(guò)量的情況，而且價(jià)格實(shí)惠，也可用于降低呼吸障礙中粘液分泌的粘度。目前它正作為PEX治療TTP的附屬物接受檢測(cè)。NAC有一個(gè)游離巰基，可以降低粘蛋白聚合物的二硫鍵，由此降低粘蛋白的大小的粘性。VWF——比如粘蛋白——也是由二硫鍵連接的二聚體聚合物。根據(jù)粘蛋白和VWF結(jié)構(gòu)類(lèi)似性的觀察結(jié)果，Chen及其同事假設(shè)，NAC可以代替ADAMTS13,并降低超大分子量VWF（ULVWF）的大小。在體外，NAC可降低可溶ULVWF多聚體，降低VWF多聚體的大小并迅速降解ULVWF多聚體。NAC還可以抑制VWF依賴的血小板凝集和對(duì)膠原的粘附。NAC可降低野生型小鼠的VWF多聚體大小。

    在ADAMTS13缺失小鼠中，NAC降低腸系膜小靜脈中血栓的形成。最近，研究者評(píng)估了NAC作為附屬TTP療法的療效，而且用于治療經(jīng)PEX和皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的患者，這些患者患有持久血小板減少癥、神經(jīng)病學(xué)和心臟病癥狀。盡管啟用利妥昔單抗治療，但是患者持續(xù)惡化——昏迷、低血壓和持續(xù)發(fā)熱。NAC初始靜脈注射150mg/kg持續(xù)1小時(shí)以上，隨后進(jìn)行PEX治療，再進(jìn)行NAC輸注10天，劑量150 mg/kg輸注17小時(shí)以上。NAC開(kāi)始治療后18小時(shí)，患者從昏迷中醒來(lái)。文獻(xiàn)還描述了另外兩位NAC治療失敗的難治TTP患者。

    這些預(yù)后的差異可能是由于病例報(bào)道中NAC劑量的差異。理論上，NAC代表了治療TTP的一種良好藥物。但是，目前證實(shí)NAC具有治療TTP的臨床價(jià)值的信息較少。一項(xiàng)初步研究評(píng)估了NAC治療TTP及其對(duì)VWF功能和耐受性的作用。為了進(jìn)一步了解NAC治療TTP的潛在作用，研究者鼓勵(lì)患者參與臨床試驗(yàn)。

    Eculizumab

    抗C5單克隆抗體（mAb）——eculizumab已成功用于治療補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA.最近，一名有大量皮膚補(bǔ)充沉積物的MAHA患者對(duì)eculizumab發(fā)生反應(yīng)。但是，這名患者有補(bǔ)體因子H基因多態(tài)性和抗補(bǔ)體因子H抗體。這證實(shí)這一診斷是補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA,而不是TTP.至今為止，沒(méi)有證據(jù)證實(shí)eculizumab應(yīng)當(dāng)用于治療獲得性TTP.

    TTP的新興療法

    重組ADAMTS13

    血漿置換和免疫抑制治療難治特發(fā)性TTP有一定的局限性，而且有相關(guān)不良反應(yīng)。因此需要根據(jù)我們對(duì)潛在病理生理學(xué)的研究而研發(fā)的新型靶向療法。重組ADAMTS13（rADAMTS13）的特征、克隆和表達(dá)使替代療法的研究成為可能。體外rADAMTS13的置換使先天性和獲得性TTP患者血漿中的VWF重新獲得剪切活性。最近，Schiviz等人研發(fā)了TTP小鼠模型，通過(guò)為含有重組人VWF（包含ULVWF多聚體）的基因剔除小鼠輸注ADAMTS13建立模型。有趣的是，重組人ADAMTS13可預(yù)防小鼠發(fā)生TTP.因此，重組ADAMTS13可能是治療先天性TTP的一種潛在有效療法。

    rADAMTS13治療獲得性TTP的潛在問(wèn)題是，抗ADAMTS13自身抗體可能綁定并加快輸注rADAMTS13的清除。大劑量rADAMTS13可能解決這一問(wèn)題。設(shè)計(jì)的rADAMTS13突變可能包含關(guān)鍵抗原殘留物的代替物——抑制性抗體常將其作為靶點(diǎn)。理論上，這種突變ADAMTS13對(duì)患者的抑制性自身抗體有抗性，但是仍然可以講解ULVWF聚合體，由此抑制這一疾病。這一觀念是否正確需要進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。

    抗VWF療法

    TTP的一個(gè)重要特征是微脈管系統(tǒng)中血小板富VWF血栓的形成。由于VWF的A1結(jié)構(gòu)域綁定至血小板GpIba受體而形成了微血栓。阻塞A1結(jié)構(gòu)域可損傷VWF對(duì)血小板的綁定，并阻止TTP患者微血栓的形成。至今為止，3種不同方案已經(jīng)用于阻塞VWF A1結(jié)構(gòu)域。一種適配子（ARC1779）、一種人源化mAb（GBR600）和一種二價(jià)單鏈抗體（ALX-0681）都可綁定VWF A1結(jié)構(gòu)域，并在體外削弱VWF對(duì)血小板的綁定。適配子ARC1779曾是最常用于研究抗VWF的藥物，初始研究顯示，獲得性TTP患者的血小板計(jì)數(shù)和LDH得到改善。

    一項(xiàng)雙盲、空白對(duì)照試驗(yàn)提早結(jié)束，ARC1779和PEX抑制VWF的活性，而且耐受良好。但是，在預(yù)防VWF介導(dǎo)的微血栓形成方面無(wú)獲益。GBR600是一種抑制性抗VWF mAb,可誘導(dǎo)狒狒的嚴(yán)重血小板減少癥快速恢復(fù)，而且在初始研究中療效良好。

    ALX-0681是一種靶向VWF A1結(jié)構(gòu)域的單鏈抗體（一種所謂的納米抗體），可有效預(yù)防獲得性TTP狒狒模型中的嚴(yán)重血小板減少癥和溶血性貧血。這種納米抗體不會(huì)引發(fā)大量出血。靶向VWF的新藥代表了一種治療獲得性TTP的新療法。盡管這些療法可能不能代替PEX,但是，它們可能是一種新的佐劑。

    病例

    血小板減少是由于難治TTP,還是由于血小板減少癥的其它誘因？血液培養(yǎng)對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌顯陽(yáng)性?；颊唛_(kāi)始接受抗生素治療，導(dǎo)管被置換，并繼續(xù)接受每天一次的PEX,報(bào)道之后12天，她的血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。

    總結(jié)

    總之，對(duì)于PEX和皮質(zhì)類(lèi)固醇抗藥的獲得性TTP患者，確定血小板減少癥和MAHA的其它誘因并排除是很重要的，包括敗血癥和藥物治療效果（圖1）。對(duì)于嚴(yán)重惡化的患者，本文作者考慮使用甲基強(qiáng)的松龍1 g/天，共3天，并將PEX的體積增加至1.5 PV.如果患者未發(fā)生反應(yīng)或持續(xù)惡化，則使用利妥昔單抗375 mg/m2/周，治療4周。

    圖 1 治療急性和難治TTP的療法

    對(duì)于利妥昔單抗耐藥患者，其它可以考慮的免疫抑制方案包括環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺或長(zhǎng)春新堿。藥物的選擇需依據(jù)一些因素，包括患者的年齡、其它并存病、藥物可及性、醫(yī)師的方便水平和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于利妥昔單抗耐藥的穩(wěn)定患者，可以考慮進(jìn)行脾切除術(shù)。目前硼替佐米和NAC納入難治TTP治療的標(biāo)準(zhǔn)方案中的信息不足。rADAMTS13和抗VWF療法作為潛在附屬療法的初步研究顯示療效良好，但是它們能否被證實(shí)為一種有效藥物還言之過(guò)早。

    編譯自：How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2015.6