多項研究已經(jīng)證實轉移性胃癌二線治療可以延長生存期，而紫杉醇每周方案相對于其他方案（伊立替康或多西紫杉醇）療效相似，且耐受性更好；血管生成相關生長因子VEGF-2及其配體在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，因此其可能成為胃癌治療的重要靶點；Ramucirumab是針對VEGFR-2的人源化IgG1單克隆抗體。該研究目的是觀察Ramucirumab與紫杉醇聯(lián)合二線治療轉移性胃癌的療效。

    研究為全球多中心隨機雙盲對照研究，入選標準：一線氟尿嘧啶類或鉑類藥物治療失敗的轉移性或無法手術切除的晚期胃癌患者，組織學或細胞學證實為胃或胃食管結合部腺癌，ECOG評分0-1,肝、腎、骨髓功能良好；主要排除標準：既往接受過抗血管生成藥物治療，6個月內發(fā)生過胃腸穿孔或漏，3個月內有胃腸出血史，3個月內發(fā)生過靜脈血栓或6個月內發(fā)生的動脈血栓。分層因素包括：地理位置、可測量或非可測量疾病和一線疾病進展時間（<6個月或≧6個月）。病人1:1隨機分組接受Ramucirumab/安慰劑聯(lián)合紫杉醇（PTX）方案（Ramucirumab/安慰劑8mg/kg/d d1,15;PTX 80mg/m2/d d1,8,15 ;q28d）治療，直至疾病進展或無法耐受的毒性反應。主要研究終點是總生存OS（Overall Survival），次要終點包括無進展生存期（Progression-free survival, PFS）、疾病進展時間（Time to progression, TTP）、客觀有效率（Objective response rate, ORR）、安全性、生活質量評價（EORTC-QLQ-C30和EQ-5D）、藥效、藥代和免疫原性。全球27個國家和地區(qū)，170個中心參與本研究，亞洲包括韓國、日本、香港、**和新加坡。

    2010年12月至2012年9月入組665例病人（亞洲223例），RAM+PTX組330例，安慰劑/PTX組335例，中位年齡61歲，男性472例（71%）病理類型腸型280例（42.1%），胃食管結合部137例（20.6%），數(shù)據(jù)截至2013年7月12日516例病人死亡，兩組中位OS分別為9.63個月和7.36個月，HR=0.807（95%CI: 0.678, 0.962），p=0.0169,達到研究設計終點，6個月和12個月生存率分別為72% vs 57%,40% vs 30%;PFS:4.4個月 vs 2.86個月，p<0.0001,ORR:28% vs 16% p=0.0001.主要亞組OS分析結果：兩組在非亞洲人群、一線疾病進展時間≧6個月、年齡<65歲、腸型、發(fā)生于胃食管結合部具有統(tǒng)計學差異；亞洲人群兩組OS和PFS分別為12.1 vs 10.5個月，HR=0.99（（95%CI:0.73-1.34），5.5 vs 2.8個月，HR=0.63（95%CI: 0.47-0.83），ORR:33.9% vs 20.2% HR=2.24（95%CI:1.18-4.24）；非亞洲人群兩組OS和PFS分別為8.5 vs 5.9個月，HR=0.73（（95%CI:0.59-0.91），4.2 vs 2.9個月，HR=0.64（95%CI: 0.52-0.79），ORR:24.9% vs 14.0% HR=2.09（95%CI:1.28-3.41）。常見不良反應方面試驗組血液學毒性顯著增加，3度以上中性粒細胞40.7% vs 18.8%,非血液學毒性（3度以上）主要是乏力（11.9% vs 5.5%）、腹痛（6.1% vs 3.3%）和神經(jīng)毒性（8.3% vs 4.6%）略有增加；與抗血管生成相關不良反應方面：胃腸道出血10.1 vs 3.7%,鼻衄 30.6% vs 7.0%），高血壓25.1% vs 5.8%（3度以上 14.7% vs 2.7%），蛋白尿 16.8% vs 6.1%,其他包括胃腸穿孔、動靜脈血栓、心衰等發(fā)生率<5%.兩組治療相關死亡發(fā)生率相似 4% vs 4.6%.

    研究結論：

    Ramucirumab聯(lián)合PTX方案二線治療晚期或轉移性胃癌可以延長OS,降低死亡風險，該研究和近期發(fā)表的REG**研究均證實Ramucirumab對于一線治療失敗的晚期或轉移性胃癌是新的有效藥物，同時也說明有效的二線治療可以提高晚期或轉移性胃癌的生存期。

    解析：

    晚期胃癌化療療效長期以來處于瓶頸階段，靶向治療成為目前獲得突破的最主要研究方向，近些年包括針對EGFR、HER-2、VEGF、mTOR等靶點的藥物相繼開展胃癌方面研究，但除了曲妥珠單抗在HER-2陽性胃癌一線聯(lián)合化療顯著改善生存之外，其他III期研究均獲得陰性結果。

    在這種情況下，**NBOW和REG**的陽性結果無疑是令人振奮的，Ramucirumab也成為繼曲妥珠單抗之后第二個被證實治療晚期胃癌有效的靶向藥物，但回顧既往研究，抗血管生成藥物并不是首次嘗試用于晚期胃癌的治療，在轉移性結直腸癌治療中大出風頭的貝伐珠單抗（Bevacizumab）在AVAGAST研究中，聯(lián)合卡培他濱+順鉑方案一線治療無法手術切除或轉移性胃癌，結果試驗組和對照組的中位生存期分別為12.1個月和10.1個月，p=0.1002,并沒有顯示出優(yōu)勢，那么同樣是針對VEGF的抗血管生成藥物，臨床研究卻有著不同的結果，其中原因就需要大家思考。

    比較兩個研究，最主要的不同點就是AVAGAST是一線治療，而**NBOW是二線研究，化療方案分別是卡培他濱/順鉑和單藥紫杉醇方案，從化療方案上來說均是晚期胃癌的常用方案，如果用抗血管生成藥物只適合二線治療來解釋研究結果的差異肯定是缺乏根據(jù)的，另外兩組不同之處在于亞洲人群的比例，AVAGAST和**NBOW分別為49%和33.5%;而兩組研究最相似之處就是在亞組分析中，亞洲人群OS均不獲益，而非亞洲人群獲益明顯，而且亞洲人群預后明顯優(yōu)于非亞洲人群，因此亞洲人群的比例可能成為左右研究結果的一個主要因素；再來比較兩個藥物。

    同為抗血管生成藥物，Bevacizumab是針對VEGF的人源化單克隆抗體，而Ramucirumab是針對VEGFR-2的IgG1人源化單抗，相對于Bevacizumab靶點更明確，是否這也是影響藥物療效的一個原因，目前還不清楚，而且在AVAGAST后期分子標志物的研究中也發(fā)現(xiàn)VEGF-A和Neuropilin-1表達與Bevacizumab的療效相關，那么是否VEGF-2與VEGF-A之間存在功能關聯(lián)影響試驗結果還需要研究。盡管目前關于Ramucirumab的兩項研究在晚期或轉移性胃癌二線治療中獲得了陽性結果，但還要考慮到該藥在亞洲人群的療效仍然存在爭議，至于該藥物是否可以用于一線治療的問題，相信隨后會有相應的臨床研究開展，同樣也值得大家關注。