這篇文章介紹的工作是利用人體的胚胎干細(xì)胞培育出了半組織化的神經(jīng)組織節(jié)，而且其中還含有多個(gè)人類大腦關(guān)鍵部位的雛形，比如海馬區(qū)（hippo campus）和額前皮質(zhì)區(qū)（prefrontal cortex）等。這一團(tuán)細(xì)胞比蘋果核大不了多少，我們就叫它類腦組織（cerebral organoids）吧。在本周出版的《自然》（Nature）雜志上刊登了一篇文章，雖然文章的作者很謹(jǐn)慎地使用了“類腦組織”這樣一個(gè)比較含蓄的詞，但還是無法平復(fù)廣大從事神經(jīng)科學(xué)研究的科研人員看到這篇文章之后激動(dòng)的心情。德國馬克斯普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)研究所（Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics in Dresden, Germany）的神經(jīng)科學(xué)家Wieland Huttner并沒有參與這篇論文的工作，他評價(jià)說：“我覺得這項(xiàng)工作太神奇了。

    雖然他們得到的并不是一個(gè)真正的人腦組織，但是他們的這個(gè)類腦組織還是成功地復(fù)制出了很多人類大腦的結(jié)構(gòu)和特征，這讓我大吃了一驚。”這篇文章的作者是奧地利維也納的發(fā)育遺傳學(xué)家Madeline Lancaster等人，她們不僅構(gòu)建了這個(gè)類腦組織，還用這個(gè)組織研究了遺傳性腦疾病的發(fā)育異常機(jī)制。在Lancaster實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿里，胚胎干細(xì)胞可以分化出各種組織細(xì)胞，比如跳動(dòng)的心肌細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、甚至還有毛發(fā)細(xì)胞核牙齒等?？茖W(xué)家們希望充分利用胚胎干細(xì)胞的這種全能分化潛力，得到各種組織，供我們研究或者臨床治療所用。據(jù)德國慕尼黑路德維希大學(xué)（Ludwig Maximilian University of Munich in Germany）專門研究神經(jīng)發(fā)育的Magdalena G?tz介紹，科學(xué)家們早就知道胚胎干細(xì)胞一定能夠分化出神經(jīng)組織，科研人員們也在實(shí)驗(yàn)室里用胚胎干細(xì)胞培育出了各種各樣的神經(jīng)細(xì)胞。不過這一次報(bào)道的這種類腦組織還是讓大家頗為興奮，因?yàn)樵谶@個(gè)類腦組織里出現(xiàn)了類似于真正大腦里的神經(jīng)細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)，這可謂是一大突破。

   Lancaster是Knoblich的一名博士后，她主要的研究工作就是培養(yǎng)尚處于發(fā)育初期的神經(jīng)組織，以便更好地了解正在發(fā)育中的神經(jīng)細(xì)胞在什么時(shí)候、如何從增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)換到分化狀態(tài)，分化出整個(gè)大腦組織的。Lancaster的工作是在奧地利科學(xué)院維也納分子生物技術(shù)研究所（Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Science in Vienna）的發(fā)育遺傳學(xué)家Jürgen Knoblich的實(shí)驗(yàn)室里完成的。這項(xiàng)工作充分利用了Knoblich所謂的“人體發(fā)育細(xì)胞的強(qiáng)大自我組織能力”。按照該理論，只要我們給細(xì)胞提供足夠的營養(yǎng)，它們就能自己搞定一切。該工作也借鑒了日本神戶RIKEN發(fā)育生物學(xué)中心（RIKEN Center for Developmental Biology in Kobe, Japan）的Yoshiki Sasai等人前期的工作成果。Sasai等人在2008年曾經(jīng)報(bào)道過，體外培養(yǎng)的小鼠和人體的胚胎細(xì)胞會自發(fā)形成細(xì)胞層，這些細(xì)胞層與真正動(dòng)物大腦里的皮層結(jié)構(gòu)非常相似。

    Lancaster先借助Sasai等人開發(fā)的技術(shù)，讓正在分裂的胚胎干細(xì)胞朝著神經(jīng)組織的方向定向發(fā)育，但是據(jù)她自己介紹，她也對另外一個(gè)科研小組采用的基質(zhì)膠（Matrigel）液滴培養(yǎng)法很感興趣，因?yàn)榧?xì)胞在這種凝膠狀的蛋白基質(zhì)中可以立體式地生長。于是Lancaster將一大團(tuán)胚胎干細(xì)胞分化而來的神經(jīng)細(xì)胞包埋進(jìn)了基質(zhì)凝膠當(dāng)中。不出所料，細(xì)胞在凝膠中越長越大，而且在沒有任何外源誘導(dǎo)刺激的情況下也逐漸發(fā)育出了更加復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。為了能夠讓內(nèi)層的細(xì)胞也有比較充分的氧氣和養(yǎng)料供應(yīng)，Lancaster將培養(yǎng)皿放到了搖床上，用緩慢震蕩的方式解決了這個(gè)問題。幾個(gè)星期之后，Lancaster等人就注意到在某些細(xì)胞團(tuán)處出現(xiàn)了顏色比較深的色素斑。經(jīng)過仔細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)，這就是眼組織的雛形，這也就意味著今后可能會形成更加復(fù)雜的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。

    Lancaster在實(shí)驗(yàn)室的例會上匯報(bào)了這一工作進(jìn)展，Knoblich聽到這個(gè)消息之后興奮極了，當(dāng)晚甚至都失眠了。之后實(shí)驗(yàn)室的其他人員也對該類腦組織進(jìn)行了仔細(xì)的觀察，結(jié)果又發(fā)現(xiàn)了類似于脈絡(luò)叢（choroid plexus）、大腦皮質(zhì)（cerebral cortex）和視網(wǎng)膜組織（retinal tissue）樣的結(jié)構(gòu)。染色之后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過了16天的發(fā)育，該類腦組織已經(jīng)形成了所謂的前腦（forebrain）、中腦（midbrain）和后腦（hindbrain）等結(jié)構(gòu)。他們還發(fā)現(xiàn)了很多大腦特化區(qū)域?qū)Ｓ械姆肿訕?biāo)志物，其中就包括人腦特有的外室管膜下區(qū)（outer subventricular zone, OSVZ）。用小鼠胚胎干細(xì)胞培育出的類腦組織里就沒有OSVZ區(qū)。不過類腦組織和真正腦組織的相似之處也就這么多了。由于在類腦組織里沒有發(fā)育出血管，所以組織內(nèi)部的細(xì)胞不久之后就死亡了。因?yàn)檫@種限制，經(jīng)過2至3個(gè)月的生長，類腦組織最多只能夠長到直徑3mm左右的大小。據(jù)Lancaster介紹，到了4個(gè)月的時(shí)候，類腦組織就再也不能分化出更多種類的細(xì)胞了。

    但是該組織在震蕩培養(yǎng)皿中可以繼續(xù)生存下去，其中時(shí)間最長的一個(gè)類腦組織已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室里養(yǎng)了快一年的時(shí)間。這個(gè)類腦組織給人類大腦疾病研究工作帶來了一絲曙光，因?yàn)橹耙恢倍茧y以用小鼠或者其它動(dòng)物作為模型來研究這類疾病。比如科學(xué)家們就可以用這種類腦組織來研究小頭畸形（microcephaly），這是一種神經(jīng)發(fā)育異常疾病，患者的頭顱和腦組織體積都比正常人要小。而且也不需要用胚胎干細(xì)胞，只需要取一點(diǎn)患者的體細(xì)胞，然后將其重編程為誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（induced plu**otent stem cell, iPS），然后再培育出類腦組織就可以了。用小鼠很難構(gòu)建出理想的小頭畸形動(dòng)物模型，因?yàn)樾∈笮☆^畸形的程度非常輕。相比之下，用患者iPS細(xì)胞培育出的類腦組織就要明顯小好幾圈，Knoblich的課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一條導(dǎo)致小頭畸形的線索。

    Lancaster和Knoblich還注意到，每一個(gè)類腦組織的發(fā)育過程都不一樣，所以在組織的構(gòu)成和結(jié)構(gòu)方面也是千差萬別，所以很難開展對照實(shí)驗(yàn)。所 以他們也正在努力研究如何培育出更加一致的類腦組織，同時(shí)也希望能夠在其中加入血管系統(tǒng)，以便讓類腦組織長得更大，發(fā)育得更加成熟、完全。這是因?yàn)橛幸恍┣绑w細(xì)胞（precursor cell）的成熟時(shí)間提前，所以導(dǎo)致腦組織生長提前終止。不過這種類腦組織可能不太適合用于對自閉癥或精神分裂癥等比較復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常疾病進(jìn)行研究的科研工作，因?yàn)檫@些疾病牽涉的細(xì)胞成熟度更高，涉及到的細(xì)胞之間的聯(lián)系程度也更加復(fù)雜。他們也希望能有更多的人加入到這個(gè)工作當(dāng)中，讓這項(xiàng)技術(shù)更加完善。G?tz等人就對此頗感興趣，他們說道：“對于研究大腦皮質(zhì)而言，這種類腦組織是迄今為止最好的實(shí)驗(yàn)材料了。時(shí)間會證明這種類腦組織的價(jià)值。”