8月18日上午，肺癌病人張麗（化名）從IC U轉(zhuǎn)入普通病房。她這一周都在生命線上掙扎，終于挺了過來(lái)。今年72歲的張麗患肺癌8年，8年前癌細(xì)胞就已經(jīng)在胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，她的心愿是想看到孫子出生。幸運(yùn)的是，張麗被檢測(cè)出來(lái)是E G F R基因突變型肺癌，針對(duì)E G F R基因突變這個(gè)靶點(diǎn)，她服用過第一代、第二代、第三代靶向藥物，看著2個(gè)孫子、1個(gè)孫女相繼出生并活潑可愛地成長(zhǎng)，圓了兒孫滿堂的夢(mèng)。

    我國(guó)每年新發(fā)肺癌病人超過60萬(wàn)人，平均每隔30秒就有1個(gè)人死于肺癌。肺癌的可怕在于它靜悄悄地發(fā)展，一旦發(fā)現(xiàn)往往已經(jīng)是中晚期，很長(zhǎng)一段時(shí)間里晚期肺癌病人都活不過一年，肺癌醫(yī)生常被戲說(shuō)成“沒有超過一年的朋友”。

    精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展改變了這一困境。廣東省肺癌研究所吳一龍團(tuán)隊(duì)11年前就敏銳抓住肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的第一步，針對(duì)E G F R、A LK等基因突變不斷深入研究，讓患者中位生存期延長(zhǎng)到3年多，有3項(xiàng)研究還改變了全世界的肺癌治療指南?，F(xiàn)在他們還在繼續(xù)進(jìn)行最前沿的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療研究。吳一龍希望，通過精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，未來(lái)5-10年，讓肺癌可以像高血壓、糖尿病一樣，成為可控的慢性疾病。

    被延長(zhǎng)的中位生存期

    “過去常被人說(shuō)，做肺癌醫(yī)生，沒有超過一年的朋友。”到上世紀(jì)90年代末，晚期肺癌患者的中位生存期也只有10個(gè)月。但現(xiàn)在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌病人的中位生存期已經(jīng)可以達(dá)到39個(gè)月，即3年多。

    8月13日，廣州，廣東省人民醫(yī)院偉倫樓14樓，肺癌專家、省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)吳一龍坐在電腦前，一幀一幀地看患者的CT圖。吳一龍做肺癌手術(shù)做得非常漂亮，業(yè)內(nèi)聞名，在坊間更被稱為“廣東肺癌第一刀”。

    不過在偉倫樓里，吳一龍碰到不少老病人，被問得最多的還是：“有沒有最新的研究和試驗(yàn)？”因?yàn)閰且积埐粌H是腫瘤外科醫(yī)生，還是國(guó)際上的肺癌研究權(quán)威專家。

    今年6月5日，吳一龍?jiān)凇读~刀腫瘤學(xué)》上發(fā)表了一篇論文——《阿法替尼治療E G FR基因少見突變肺癌的臨床療效》，研究證明一些EG FR基因少見突變的患者服用阿法替尼有特別的效果。而這種少見的基因突變發(fā)生率，在所有EG FR基因突變病人中約占10%。

    這是吳一龍第三次以第一或通訊作者在這家國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表論文。不少論文的點(diǎn)子以及臨床試驗(yàn)在偉倫樓中誕生，廣東省肺癌研究所就設(shè)在這里，吳一龍是研究所所長(zhǎng)，研究所里有肺癌臨床科室、實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)基地。

    哥倫比亞大學(xué)癌癥腫瘤學(xué)家穆吉克博士在書中曾提到：“對(duì)于每一個(gè)新進(jìn)入癌癥病區(qū)的醫(yī)生，這里會(huì)趕走他過去所有讓人身心俱疲的記憶，因?yàn)楦@里的現(xiàn)實(shí)相比，過去記憶都變成了幼兒園里的小兒科游戲。”

    今年59歲的吳一龍與肺癌這個(gè)對(duì)手周旋了30多年。“過去常被人說(shuō)，做肺癌醫(yī)生，沒有超過一年的朋友。”在吳一龍還是醫(yī)學(xué)生的時(shí)候，1980年我國(guó)肺癌病人大多接受以手術(shù)為主的治療，晚期病人中位生存期是8個(gè)月，也就是只有一半病人可以活過8個(gè)月。到上世紀(jì)90年代末，化療、放療成為主要治療方式，晚期患者中位生存期也只有10個(gè)月。近20年間，肺癌治療進(jìn)步緩慢，中位生存期僅提高了2個(gè)月。

    不過，吳一龍現(xiàn)在比30年前樂觀很多。8月13日，吳一龍?jiān)陔娔X中打開一張PPT介紹，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌病人的中位生存期已經(jīng)可以達(dá)到39個(gè)月，即3年多。

    原因在于，近10年里，醫(yī)生找到了肺癌中的基因突變這一抓手，發(fā)現(xiàn)肺癌病人里有多種驅(qū)動(dòng)基因包括EG FR基因突變，服用專門的靶向藥物進(jìn)行治療，延長(zhǎng)了生存期。吳一龍很有底氣地說(shuō)：“精準(zhǔn)治療，使EG FR基因突變型肺癌逐漸成為臨床可控的疾病。”

    精準(zhǔn)醫(yī)療因?yàn)槌霈F(xiàn)在今年美國(guó)總統(tǒng)***的講話中而大熱，其實(shí)在廣東，針對(duì)肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)走了10多年。

    “我的夢(mèng)想是再過大概5-10年，治療肺癌可以像治療高血壓、糖尿病一樣，通過終身服藥就能控制，也就是可控的慢性疾病。”慢性疾病的一項(xiàng)指標(biāo)是，病人中位生存期要超過50個(gè)月。

    “肺癌醫(yī)生現(xiàn)在的‘朋友’已經(jīng)很多，自從有了精準(zhǔn)治療，我國(guó)已經(jīng)有100多例肺癌患者活過10年以上，現(xiàn)在要對(duì)這100多人做個(gè)深入的分析。”吳一龍信心滿滿。

    吳一龍?jiān)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，另外一些驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性人群按照目前的研究模式治療效果也是一樣的，因此越來(lái)越多人可以用靶向治療對(duì)抗肺癌。

    發(fā)現(xiàn)“特別”驅(qū)動(dòng)基因

    2004年，美國(guó)兩個(gè)研究小組首先發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EG FR ）突變的驅(qū)動(dòng)基因。吳一龍團(tuán)隊(duì)通過分析廣東省人民醫(yī)院145例及北京、上海、廣州等6所協(xié)作單位共506例肺癌患者EG FR基因的活化突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)EG FR對(duì)中國(guó)人來(lái)說(shuō)就是“特別”的驅(qū)動(dòng)基因。這一研究發(fā)表于2005年，在業(yè)界引起很大轟動(dòng)。

    2001年，中國(guó)第一例靶向治療的肺癌病人正是在吳一龍穿針引線下出現(xiàn)的，背后的艱苦歷程鮮有人知。

    2000年，44歲的吳一龍到美國(guó)參加國(guó)際肺癌大會(huì)，在飛機(jī)上他碰到了負(fù)責(zé)肺癌新藥研制的一位科學(xué)家。了解這個(gè)新藥的特點(diǎn)后，他很感興趣，隱隱感到這是未來(lái)腫瘤治療的新方向——靶向治療。

    第二年，有一名肺癌病人快不行了，根據(jù)病人癥狀，吳一龍想到了上述新藥。他們給制藥公司總部寫了一封郵件，希望能加入項(xiàng)目使用該藥。但是中國(guó)不在該項(xiàng)目范圍內(nèi)。

    當(dāng)醫(yī)生的吳一龍開始翻法律資料，找到了一個(gè)小“漏洞”：雖然衛(wèi)計(jì)委規(guī)定沒有批準(zhǔn)不能買藥，但是海關(guān)有個(gè)規(guī)定，如果涉及救命的個(gè)人申請(qǐng)是允許的。最后，他們的申請(qǐng)竟然成功，成為中國(guó)第一例服用該藥的案例。兩年后，這名病人死于突發(fā)腦血管疾病，而非肺癌本身。

    吳一龍當(dāng)時(shí)承受著巨大壓力。因?yàn)樵撍幬丛谥袊?guó)上市，當(dāng)時(shí)在廣州白天鵝賓館開了一個(gè)小型會(huì)議，會(huì)上有一批研究肺癌專業(yè)的老專家，“我受到很大的攻擊，大概2/3的老專家義憤填膺，指責(zé)我用‘假藥’治療病人。”因?yàn)楦鶕?jù)《藥品管理法》規(guī)定，必須批準(zhǔn)而未經(jīng)國(guó)家相關(guān)部門批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口的藥品屬于應(yīng)按假藥論處的藥品。這個(gè)汕頭人暗暗只干不說(shuō)，他曾經(jīng)留學(xué)德國(guó)，經(jīng)常關(guān)注國(guó)外同行動(dòng)態(tài)，對(duì)國(guó)際上治療肺癌的最新進(jìn)展非常清楚。

    這個(gè)新藥叫易瑞沙。它針對(duì)的是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（epiderm algrow th factor receptor，EGFR）—— 這個(gè)受體的基因位于人類7號(hào)染色體的短臂上，當(dāng)這個(gè)基因發(fā)生突變，正常細(xì)胞就會(huì)變成癌細(xì)胞。易瑞沙的主要功能就是鉆入細(xì)胞內(nèi)部，阻止發(fā)生突變的EGFR基因，讓癌細(xì)胞不再**。

    沒想到的是，2005年，西方一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肺癌病人服用易瑞沙與服用安慰劑的對(duì)照組相比，生存期沒有差異。這意味著吃昂貴的靶向藥物與吃面粉是同樣的效果。

    易瑞沙被打入“冷宮”：在美國(guó)，F(xiàn)DA只允許給之前服用并且有效的患者繼續(xù)使用；在歐洲，這個(gè)新藥被直接下架。

    吳一龍看到這個(gè)消息覺得并不靠譜。因?yàn)?004年這個(gè)藥物獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)，吳一龍手里已經(jīng)積累了100多例服用該藥的病人，并不像西方同行說(shuō)的那樣無(wú)效。

    2004年，美國(guó)兩個(gè)研究小組首先發(fā)現(xiàn)了非小細(xì)胞肺癌存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的驅(qū)動(dòng)基因。吳一龍注意到這個(gè)消息，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)對(duì)肺癌的研究大多停留在細(xì)胞學(xué)研究，身為博士生導(dǎo)師的吳一龍讓手下所有博士生停下手中課題，轉(zhuǎn)入對(duì)EGFR基因的活化突變狀態(tài)研究。

    他回想起，同樣是易瑞沙，前幾年日本同行的臨床研究與美國(guó)的研究數(shù)據(jù)出現(xiàn)差異，日本有10%的效果，而美國(guó)更低。“當(dāng)時(shí)誰(shuí)都不敢說(shuō)這句話，因?yàn)槿绻f(shuō)藥物對(duì)不同人種有不同療效，會(huì)被認(rèn)為是種族歧視，在醫(yī)學(xué)界引起很大風(fēng)波。”

    吳一龍團(tuán)隊(duì)通過分析廣東省人民醫(yī)院145例及北京、上海、廣州等6所協(xié)作單位共506例肺癌患者EGFR基因的活化突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)EGFR對(duì)中國(guó)人來(lái)說(shuō)就是“特別”的驅(qū)動(dòng)基因。

    “這個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體在中國(guó)人，特別是東亞地區(qū)的人群中突變發(fā)生率特別高，大概占所有非小細(xì)胞肺癌的30%，而在西方人群則少于10%，這是一個(gè)非常大的區(qū)別。”這一研究發(fā)表于2005年，在業(yè)界引起很大轟動(dòng)。

    “死而復(fù)生”的靶向藥物

    吳一龍發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病人有EG FR基因突變時(shí)，用易瑞沙這種靶向藥物無(wú)進(jìn)展生存期可延長(zhǎng)至9.5個(gè)月；但如果病人沒有突變，使用靶向藥物的情況比不用更糟糕。這個(gè)研究發(fā)表于2009年，國(guó)際肺癌研究協(xié) 會(huì)（IA SL C ）前 主 席Shepherd教授特別撰文稱該研究是“肺癌研究史上堪稱里程碑式研究之一，建立了EG FR基因突變型肺癌的治療新標(biāo)準(zhǔn)”。

    就在西方國(guó)家打算銷毀易瑞沙的時(shí)候，2006年，吳一龍和香港中文大學(xué)的莫樹錦教授以及來(lái)自日本、泰國(guó)等地的7位臨床科學(xué)家牽頭發(fā)起“易瑞沙（吉非替尼）泛亞洲研究計(jì)劃”，看看易瑞沙的效果是不是和淀粉一樣。

    他們創(chuàng)新地用了一個(gè)全世界沒人用過的方法--用臨床病理特征來(lái)選擇病人，并選了兩個(gè)最有代表性的特征：不吸煙和病理學(xué)是腺癌，有這兩類特征的病人正是E G FR基因突變最多的人群。

    吳一龍發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病人有EG FR基因突變時(shí)，用易瑞沙這種靶向藥物無(wú)進(jìn)展生存期可延長(zhǎng)至9.5個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療的病人；但如果病人沒有突變，使用靶向藥物的情況比不用更糟糕。長(zhǎng)期的隨訪分析發(fā)現(xiàn)，靶向治療使EG FR突變型患者的中位總生存期達(dá)到22個(gè)月。

    這個(gè)研究被簡(jiǎn)稱為IPA SS（Iressa Pan-Asia Study，易瑞沙泛亞洲研究），發(fā)表于2009年，逾千例臨床試驗(yàn)證實(shí)易瑞沙對(duì)有EG FR基因突變的患者有效率達(dá)70%以上。

    之前為什么看起來(lái)藥物無(wú)效，就是因?yàn)闆]有針對(duì)特定人群。要讓藥物有效，必須先檢查EG FR基因突變。“這個(gè)結(jié)果一出來(lái)，就奠定了以后肺癌研究發(fā)展的格局，必須給肺癌病人先做基因突變檢測(cè)，再根據(jù)基因突變來(lái)決定治療方案。”

    這一研究震動(dòng)肺癌研究學(xué)界，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IA SLC）前主席Shepherd教授特別撰文稱該研究是“肺癌研究史上堪稱里程碑式研究之一，建立了E G FR基因突變型肺癌的治療新標(biāo)準(zhǔn)”，被國(guó)際F1000生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)為杰出（Exceptional）論文。

    目前腫瘤治療的最新理念就是先把腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因弄清楚，然后再設(shè)計(jì)治療方案。“如果連‘元兇’都沒弄清就盲目用藥、盲目治療，那么這些藥物的效果可能連安慰劑都不如。”

    這一研究有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義。根據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球每年肺癌發(fā)病182.5萬(wàn)例，中國(guó)就有65.3萬(wàn)例，占35.8%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近20年可能由于社會(huì)生活方式和環(huán)境因素變化，我國(guó)肺鱗癌發(fā)病比例下降，肺腺癌發(fā)病大幅上升。

    省醫(yī)肺一科主任醫(yī)師楊衿記舉例，以廣東省人民醫(yī)院為例，每年收治1500例新發(fā)肺癌病人，非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌分別占80%-85%和15%-20%，非小細(xì)胞肺癌中約60%多是肺腺癌，而肺腺癌病人中有7成能找到靶點(diǎn)——驅(qū)動(dòng)基因，最常見的就是EG FR基因突變和A LK融合基因。

    因?yàn)檫@類病人占了很大份額，這10年間又陸續(xù)研發(fā)了針對(duì)這些基因突變的靶向藥物，才有了晚期病人中位總生存期從10個(gè)月升至39個(gè)月的神奇療效。

    這10多年來(lái)，吳一龍團(tuán)隊(duì)一直在牽頭描畫中國(guó)人肺癌驅(qū)動(dòng)基因圖?，F(xiàn)在有可能作為藥物治療的基因突變靶點(diǎn)已經(jīng)找到近10個(gè)，覆蓋85%的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因。針對(duì)54%的驅(qū)動(dòng)基因，已經(jīng)找到抑制藥物。

    偉倫樓10樓是肺癌分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室主任是吳一龍學(xué)生張緒超，這名博士后2005年起就在這里研究肺癌分子分型。張緒超介紹，實(shí)驗(yàn)室可以通過肺癌腫瘤組織一次性分析達(dá)到300多個(gè)腫瘤基因的檢測(cè)，包括10個(gè)常見突變基因和296個(gè)少見突變基因。

    耐藥模型對(duì)付狡猾癌癥

    癌癥細(xì)胞也不是傻瓜。病人服用靶向藥物有的很快就不疼了，精神好轉(zhuǎn)、癥狀減輕。但是1年左右耐藥就出現(xiàn)，病人又墜入痛苦之中。吳一龍團(tuán)隊(duì)運(yùn)用數(shù)學(xué)模型，用數(shù)學(xué)模型來(lái)演算，得出EG FR耐藥后表現(xiàn)的3種情況，給出了不同的治療對(duì)策。

    吳一龍團(tuán)隊(duì)在臨床上發(fā)現(xiàn)，同是EG FR基因突變的病人，服用同樣的靶向藥物，有的效果好，有的效果不大好。

    “療效是否也能反應(yīng)突變多與少的關(guān)系呢？”吳一龍很苦惱，因?yàn)闆]辦法測(cè)定多跟少。一直等到2009年，科學(xué)家們包括吳一龍團(tuán)隊(duì)重新建立了一種方法，發(fā)現(xiàn)不同病人基因突變的敏感性不一樣。

    至少30%的腫瘤細(xì)胞發(fā)生E G FR基因突變，傳統(tǒng)方法才能檢測(cè)出來(lái)，但敏感性高的新方法可以查出1%的腫瘤細(xì)胞是否發(fā)生E G FR基因突變，然而大家沒有把這兩者的差異聯(lián)系起來(lái)。

    吳一龍很有心，他認(rèn)為通過這種辦法可以推斷多與少的關(guān)系。同一個(gè)標(biāo)本用新舊兩種方法去測(cè)定，基因突變的量就會(huì)顯現(xiàn)，“比如用新方法測(cè)，它非常靈敏，就說(shuō)明它突變的量大。”

    吳一龍學(xué)生周清主任醫(yī)師牽頭做突變的量的關(guān)系。周清他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變量越大的病人用藥效果越好，突變量越小的效果越差。他們把突變量的關(guān)系命名為“突變豐度”，豐度低的人比較容易出現(xiàn)耐藥，豐度高的人比較不容易出現(xiàn)耐藥，藥物效果能持續(xù)非常長(zhǎng)時(shí)間。

    靶向藥物雖然能與基因咬合緊密，但是癌癥細(xì)胞也不是傻瓜。在臨床上醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，病人服用靶向藥物有的很快就不疼了，精神好轉(zhuǎn)、癥狀減輕。但是1年左右耐藥就出現(xiàn)，癌細(xì)胞懂得如何對(duì)付靶向藥物，病人又墜入痛苦之中。

    吳一龍觀察到一個(gè)非常有趣的現(xiàn)象：服用同一種靶向藥物，有些病人的腫瘤不那么兇惡，長(zhǎng)得非常慢；另一些病人的腫瘤一下長(zhǎng)得非常快；還有些病人在全身控制得非常好，但某個(gè)地方長(zhǎng)出新腫瘤。

    這背后到底有什么原因，他并不清楚。于是吳一龍團(tuán)隊(duì)運(yùn)用數(shù)學(xué)模型，把這個(gè)現(xiàn)象用數(shù)學(xué)模型來(lái)演算，得出EG FR耐藥后表現(xiàn)的3種情況，給出了不同的治療對(duì)策。

    吳一龍舉例，比如E G FR基因突變病人腫瘤長(zhǎng)了一點(diǎn)點(diǎn)，看起來(lái)長(zhǎng)勢(shì)不明顯，但藥不能停，一停就會(huì)嚴(yán)重惡化。“這跟當(dāng)時(shí)臨床界的觀點(diǎn)不一樣。別人說(shuō)吃了沒效就不用繼續(xù)用藥，而我們告訴他們這個(gè)藥一停，就會(huì)從長(zhǎng)得非常慢變成非?？欤仨毨^續(xù)用藥。單這個(gè)措施，就可以把患者的中位生存期延長(zhǎng)半年左右。”

    癌癥是一個(gè)非常狡猾的對(duì)手，靶向藥物也從一代、二代到現(xiàn)在的第三代，癌細(xì)胞與藥物來(lái)回攻守。

    吳一龍團(tuán)隊(duì)與麻省理工大學(xué)、哈佛大學(xué)等聯(lián)手，正在與肺癌中的另一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因作戰(zhàn)——c-M ET。他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因“有突然無(wú)限放大的作用”，吳一龍是此項(xiàng)全球研究的領(lǐng)導(dǎo)人，他預(yù)計(jì)兩年后會(huì)公布最后結(jié)果。而初步數(shù)據(jù)鼓舞人心：在原發(fā)性突變中，c-M ET突變占5%-10%。同時(shí)在耐藥病人中，這種基因也會(huì)發(fā)揮對(duì)抗藥物的作用。E G FR基因突變病人中有5%-20%的耐藥就是因?yàn)閏-M ET基因擴(kuò)增。

    新藥試驗(yàn)和遺傳研究

    一些病人碰到吳一龍，第一句話就問：“有沒有新的研究？我要參加。”他們都是肺癌老病號(hào)，經(jīng)過七八年跟進(jìn)，發(fā)現(xiàn)藥物試驗(yàn)的好處，希望有新藥幫他們渡過難關(guān)。

    能查出基因突變的病人雖然是多數(shù)，但仍有不少病人查不出原因，而且肺癌發(fā)病率不斷上升，還有年輕化趨勢(shì)。

    楊衿記還記得3年前的一天，科里收治了一名17歲、肺癌晚期的女大學(xué)生。這名女生剛考上四川大學(xué)，檢測(cè)基因沒有找到突變，治療費(fèi)用一個(gè)月就要一萬(wàn)多元。女生非常沮喪、想不通，趁父母出門買東西，就從樓上跳了下去。楊衿記一直記得她，這是他在科里工作13年來(lái)遇到的第一例跳樓的病人。“要是她能熬下去，科技不斷進(jìn)步，或許能找到她的靶點(diǎn)”。

    在偉倫樓8樓，有全國(guó)最大的肺癌藥物臨床試驗(yàn)中心，很多新藥正在開展臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥臨床試驗(yàn)。不少人的刻板印象就是“小白鼠”。其實(shí)藥物臨床試驗(yàn)主要指藥物的一、二和三期臨床試驗(yàn)，過去的藥物試驗(yàn)效率低、毒性高，現(xiàn)在精準(zhǔn)治療的藥物則剛好反過來(lái)，有效性高、毒性非常低。而且它是根據(jù)基因改變來(lái)設(shè)計(jì)的藥物，試驗(yàn)把握性比較大，病人獲益更大。同時(shí)，參加臨床試驗(yàn)的病人都是標(biāo)準(zhǔn)辦法沒法治的了，試驗(yàn)也是給他們一個(gè)生存的機(jī)會(huì)。

    一些病人碰到吳一龍，第一句話就問：“有沒有新的研究？我要參加。”他們都是肺癌老病號(hào)，經(jīng)過七八年跟進(jìn)，發(fā)現(xiàn)藥物試驗(yàn)的好處，希望有新藥幫他們渡過難關(guān)。

    目前腫瘤學(xué)的一項(xiàng)熱門研究是能否預(yù)警。

    肺癌的家族遺傳特征在眾多癌癥中不算明顯。有的腫瘤遺傳性很高，比如鼻咽癌、乳腺癌。例如好萊塢女星安吉麗娜·朱莉由于攜帶乳腺癌1號(hào)基因，接受了預(yù)防性的雙側(cè)乳腺切除手術(shù)，以降低罹癌風(fēng)險(xiǎn)，就引起巨大關(guān)注。

    吳一龍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)大概5%的肺癌存在遺傳，但肺癌是一個(gè)非常龐大的癌種，病人非常多，因此這些年他們要求，凡是家族里有2-3個(gè)以上肺癌病人的，都要進(jìn)行記錄和跟蹤。

    這項(xiàng)工作開展了6年，在全國(guó)追蹤了500多個(gè)肺癌家族，每個(gè)家族需要收集七八個(gè)人的血樣，其中約7個(gè)家族得肺癌的人達(dá)3個(gè)以上。河北有個(gè)家族一名健康成員在基因檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)屬于危險(xiǎn)人群，吳一龍團(tuán)隊(duì)就對(duì)他進(jìn)行觀察，兩年后他真的得了肺癌，但因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)得早就治好了。

    吳一龍團(tuán)隊(duì)用最新的基因組測(cè)試手段分析為什么家族性風(fēng)險(xiǎn)這么高。張緒超介紹，初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有些先天性基因在生殖細(xì)胞時(shí)就有變異，整個(gè)基因組的先天性概貌會(huì)影響出生后個(gè)體對(duì)癌癥的易感性。他們正準(zhǔn)備發(fā)表一篇論文，通過預(yù)測(cè)醫(yī)生能估計(jì)臨床病人患肺癌概率多高。

    這項(xiàng)預(yù)警意義重大。張緒超舉例，如早期病人在CT上能看到腫瘤只有5毫米左右，很難判斷惡性或良性?，F(xiàn)在就可通過血液基因檢測(cè)看基因變化，初步判斷是惡性還是良性，有助于進(jìn)一步追蹤診治。

    更復(fù)雜的“中國(guó)式”肺癌

    中國(guó)的肺癌面對(duì)著更復(fù)雜的因素。過去10年，中國(guó)肺癌發(fā)病率在增長(zhǎng)，令人憂心。當(dāng)下霧霾的加重，更令肺癌專科醫(yī)生憂慮。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家通過上世紀(jì)末的宣傳教育、衛(wèi)生政策的制定以及戒煙行動(dòng)，肺癌發(fā)病率和死亡率在下降，中國(guó)則相反。

    吳一龍團(tuán)隊(duì)過去15年的努力得到世界同行認(rèn)可。下月美國(guó)將舉行世界肺癌大會(huì)，將授予吳一龍一項(xiàng)科學(xué)獎(jiǎng)，獎(jiǎng)勵(lì)他在精準(zhǔn)醫(yī)療上做的貢獻(xiàn)。該獎(jiǎng)項(xiàng)像諾貝爾獎(jiǎng)一樣由全世界知名同行提名，獎(jiǎng)勵(lì)在肺癌領(lǐng)域作出突出貢獻(xiàn)的人。

    吳一龍前兩個(gè)月才收到大會(huì)的上述消息。他認(rèn)為，目前中國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療治療與世界接軌，而且走在很前面，這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)也是對(duì)中國(guó)醫(yī)生的肯定。

    在吳一龍看來(lái)，最大的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)是能否改變臨床實(shí)踐、改寫治療指南。他和團(tuán)隊(duì)15年的工作成果中，最值得自豪的莫過于改寫了世界的肺癌指南，3項(xiàng)研究成為美國(guó)、歐洲、日本等15個(gè)國(guó)家和地區(qū)25個(gè)肺癌診療指南主要依據(jù)。

    2007年開始，吳一龍?jiān)谌珖?guó)牽頭30多家醫(yī)院成立了中國(guó)肺癌胸部腫瘤協(xié)作組，每年啟動(dòng)5-6項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每年都有重磅文章發(fā)表。比如他們研究肺癌中最惡性和棘手的腦轉(zhuǎn)移，即將公布成果：做完手術(shù)不要以為萬(wàn)事大吉，并提出隨后的治療策略。

    吳一龍團(tuán)隊(duì)一直主要關(guān)注肺腺癌患者，他們往往是不吸煙的患者。現(xiàn)在還分析了200多個(gè)吸煙的肺癌病人，試圖摸清他們的基因變化，收集數(shù)據(jù)已經(jīng)完成，進(jìn)入分析階段，預(yù)計(jì)明后年第一批吸煙肺癌患者的基因分析結(jié)果將出爐。

    和肺癌的交鋒沒有止境。小細(xì)胞肺癌，就是吳一龍的痛處。小細(xì)胞肺癌惡性程度最高、生長(zhǎng)最快，5年生存率只有1%，對(duì)它的研究30多年來(lái)一點(diǎn)進(jìn)步都沒有。但吳一龍注意到，小細(xì)胞肺癌發(fā)病人數(shù)在比例上越來(lái)越少，過去占25%，現(xiàn)在大概只有10%-13%，已經(jīng)下降一半。

    吳一龍也有苦惱，一愁**政策跟不上世界治療的步伐，二愁人才?，F(xiàn)在全世界最熱的免疫治療，“我們干著急，老是跟不上，國(guó)外早就批準(zhǔn)，中國(guó)尚未起步，不是中國(guó)醫(yī)生做不了，而是審批老不下來(lái)。”治療落后的背后，就是眾多肺癌病人失去求生機(jī)會(huì)。這些年吳一龍一直在搜尋生物信息學(xué)人才，這種人才能從眾多的基因信息中發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的線索和問題，但是生物信息學(xué)人才國(guó)內(nèi)極少，國(guó)際上也少。

    中國(guó)的肺癌面對(duì)著更復(fù)雜的因素。過去10年，中國(guó)肺癌發(fā)病率在增長(zhǎng)，當(dāng)下霧霾的加重，更令肺癌專科醫(yī)生憂慮。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家通過上世紀(jì)末的宣傳教育、衛(wèi)生政策制定以及戒煙行動(dòng)，肺癌發(fā)病率和死亡率在下降，中國(guó)則相反。

    負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)室的張緒超介紹，發(fā)達(dá)國(guó)家90%的癌癥病人都能進(jìn)行基因檢測(cè)，但是我國(guó)目前肺癌的基因檢測(cè)率只有30%左右，也就是100個(gè)肺癌病人中只有30個(gè)有機(jī)會(huì)做檢測(cè)。小城市基本沒有這種檢測(cè)能力，改變現(xiàn)狀任重道遠(yuǎn)。

    煙草是肺癌的高危因素，吳一龍是堅(jiān)決的戒煙主義者，他的團(tuán)隊(duì)里沒有一個(gè)人吸煙。煙草也是團(tuán)隊(duì)成員最擔(dān)憂的因素。

    8月15日晚，張緒超關(guān)上實(shí)驗(yàn)室的門走出偉倫樓，不禁感嘆，就算是肺科病房外仍然有家屬抽煙留下的煙味。“中國(guó)煙草的消瘦量仍然在增長(zhǎng)之中”。

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    精準(zhǔn)醫(yī)療讓“天價(jià)藥”納入醫(yī)保

    靶向藥物也有一個(gè)致命弱點(diǎn)：昂貴。以一代藥物易瑞沙為例，一名肺癌病人一個(gè)月用藥費(fèi)用高達(dá)1.5萬(wàn)元。如果是ALK基因融合的患者，一個(gè)月藥費(fèi)高達(dá)5.3萬(wàn)，一年就要60多萬(wàn)元。

    “為什么這項(xiàng)讓全球肺癌患者獲益的成果，卻因藥費(fèi)高昂，讓國(guó)內(nèi)很多患者望而卻步？”吳一龍做了件與醫(yī)生本職無(wú)關(guān)的工作，推動(dòng)廣州市醫(yī)保結(jié)合適的肺癌患者提供“易瑞沙”和“特羅凱”這兩種肺癌靶向藥物的用藥補(bǔ)貼，這在全國(guó)是第一次。

    吳一龍與廣州市醫(yī)保局協(xié)商了整整兩年。為了能得到社保局的認(rèn)可，吳一龍甚至幫**設(shè)計(jì)了醫(yī)保結(jié)算的后臺(tái)。因?yàn)橛芯珳?zhǔn)醫(yī)療為前提，特定基因變異的病人不需要吃別的藥，所以吳一龍?jiān)O(shè)置了一旦確定特定基因突變，開了特定靶向藥，其他藥就一個(gè)都不要開。終于在2010年促成價(jià)格不菲的“天價(jià)藥”進(jìn)入廣州市醫(yī)保系統(tǒng)，每月報(bào)銷1.5萬(wàn)元左右，病人自付1000-2000元就能吃上對(duì)的藥。廣州市醫(yī)保局測(cè)定發(fā)現(xiàn)這些病人比放開限制的病人還要節(jié)省費(fèi)用。

    目前已有多家三甲醫(yī)院納入試點(diǎn)，5年來(lái)共900多例廣州病人享受到這一政策的好處。不過這項(xiàng)工作仍然有待**進(jìn)一步推進(jìn)。在臨床一線工作多年的楊衿記發(fā)現(xiàn)，雖然廣州是最早試點(diǎn)，但國(guó)內(nèi)一些城市如青島、**等已經(jīng)跟進(jìn)把這些靶向藥物納入醫(yī)保。“有的城市還把5.3萬(wàn)元/月的ALK融合基因靶向藥物克唑替尼納入醫(yī)保，本地**仍然需要繼續(xù)努力。”

    同行評(píng)價(jià)

    ●完成國(guó)際上第一個(gè)證實(shí)肺癌靶向治療療效與EGFR突變相關(guān)的臨床研究。結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，迄今已他引2077次。前國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)主席Shepherd撰寫評(píng)述指出該研究是“肺癌研究史上少數(shù)的里程碑（landmark）研究之一，建立了EGFR突變型肺癌的治療新標(biāo)準(zhǔn)”。

    ●開展了EGFR突變型肺癌患者靶向治療的2項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（OPTIMAL與LuxLung6），日本肺癌專家Mitsudomi在LancetOncol雜志撰文評(píng)述稱：“中國(guó)的厄洛替尼試驗(yàn)獲得13.1個(gè)月的無(wú)疾病進(jìn)展令人驚喜……”。

    ●在一線治療期間，對(duì)于EGFR突變患者，化療間隔期行靶向治療可顯著延長(zhǎng)患者的生存期，稱為“相嵌序貫”靶向治療方案。結(jié)果發(fā)表于LancetOncol（IF 24.72）。國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)執(zhí)行主席FredHirsch教授同期述評(píng)稱“FASTACT2研究結(jié)果鼓舞人心”。

    TA們是誰(shuí)

    吳一龍團(tuán)隊(duì)

    吳一龍：中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)主任委員、國(guó)際肺癌研究會(huì)領(lǐng)導(dǎo)成員、國(guó)際分期委員會(huì)委員、廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)。領(lǐng)銜設(shè)計(jì)實(shí)施臨床試驗(yàn)、成果推廣，負(fù)責(zé)肺癌分子變異圖譜建立、IPASS、LU X -LU N G 6等臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)執(zhí)行，個(gè)體化靶向治療模式的建立、耐藥機(jī)制研究和對(duì)策、主持制定《中國(guó)肺癌臨床指南》和《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》。

    周清：主要參與臨床試驗(yàn)、定量突變與療效研究。

    張緒超：主要參與分子診斷平臺(tái)及技術(shù)建立與推廣。

    鐘文昭：主要參與中國(guó)EG FR突變分析及耐藥機(jī)制。

    楊衿記：主要參與IPASS、OP-TIMAL等臨床試驗(yàn)及A LK變異的轉(zhuǎn)化性研究。

    最新成果

    ●發(fā)現(xiàn)耐藥新機(jī)制，并命名為“EGFR突變豐度”和“混合療效”，建立了3種耐藥模型和相應(yīng)的治療對(duì)策。

    ●第二代EGFR分子靶向藥物阿法替尼比化療顯著地提高了EGFR基因突變型晚期肺癌患者的療效和生活質(zhì)量，并對(duì)一部分少見的EGFR基因突變型肺癌也有療效。

    ●EGFR/ALK雙驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌對(duì)分子靶向藥物的療效機(jī)制研究，初步闡明了受體磷酸化水平可能與分子靶向藥物的療效相關(guān)。

    ●治療EGFR基因野生型晚期肺癌，二線單藥化療的客觀療效和生存期顯著優(yōu)于EGFR分子靶向藥物（C TO N G 0806研究）。

    ●非吸煙者的癌癥家族史和肺癌風(fēng)險(xiǎn)研究，揭示了遺傳學(xué)因素對(duì)非吸煙者發(fā)生肺癌的重要性。