ApoE4是阿爾茨海默氏病(AD)的一個主要的遺傳風(fēng)險因子,其存在于三分之二的阿爾茨海默氏癥患者中,而有四分之一的人則天生具有這種攜帶膽固醇的蛋白.但ApoE4是如何引發(fā)這種無法治愈的神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險的?是阿爾茨海默氏癥的一個待解之謎.

    在發(fā)表于本周《美國科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上的一項研究中,來自Buck研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了ApoE4和SirT1之間的關(guān)聯(lián).SirT1是紅酒中白藜蘆醇靶向的一種"抗衰老蛋白",是人類七種Sirtuins其中的一個.

    研究人員發(fā)現(xiàn)ApoE4可導(dǎo)致SirT1大幅度減少.首席科學(xué)家RammohanRao博士和DaleBredesen博士說,在來自具有ApoE4和AD的患者的培育神經(jīng)細胞以及大腦樣本中均發(fā)現(xiàn)存在這種SirT1減少現(xiàn)象."連接ApoE4和阿爾茨海默氏癥的生化機制一直是一個黑匣子.而包括我們自身在內(nèi)的許多實驗室的近期工作,已經(jīng)開始打開了這個匣子,"Bredesen說.

    該研究小組還發(fā)現(xiàn),通過提高SirT1有可能阻止與ApoE4和AD相關(guān)的異常,例如磷酸化tau蛋白和β淀粉樣蛋白的生成.他們確定了一些能發(fā)揮相同效應(yīng)的候選藥物.Rao博士說:"這項研究為阿爾茨海默氏癥的預(yù)防和治療提供了一個新的篩查點.我們的目標(biāo)之一就是要確定一種能夠給予任何ApoE4基因攜帶者的、安全的、無毒的治療,以阻止阿爾茨海默氏癥的發(fā)生."

    尤其重要的是,研究人員發(fā)現(xiàn)了SirT1減少與淀粉樣前蛋白(APP)加工方式發(fā)生改變有關(guān).Rao說,ApoE4促進了β淀粉樣蛋白肽形成,后者與作為阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志之一的β-淀粉樣蛋白粘性斑塊有關(guān)聯(lián).他說,而存在ApoE3時,它不會提高阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險,相比于促進阿爾茨海默氏癥的β淀粉樣蛋白肽,抗阿爾茨海默氏癥肽sAPPα的生成比率較高.這一研究發(fā)現(xiàn)與SirT1減少極其相一致,因為過去證實過表達SirT1會增加ADAM10蛋白酶,ADAM10可裂解APP生成sAPPα,阻止β淀粉樣蛋白.

    在美國,有500多萬人受累于阿爾茨海默氏癥,當(dāng)前還沒有治療已知可治愈或甚至是停止記憶及語言喪失等癥狀的進程.2.5%攜帶ApoE4雙基因的人群罹患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險要高近乎10倍,他們以及25%攜帶單拷貝ApoE4基因的人群尤其需要預(yù)防止療.該研究小組希望,當(dāng)前的研究工作將鑒別出能夠給予ApoE4攜帶者的簡單、安全的治療方法,以阻止阿爾茨海默氏癥的形成.