在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)影響唐氏綜合癥（Down syndrome）患者的學(xué)習(xí)和肢體障礙可能部分上是由于全身存在缺陷性的干細(xì)胞調(diào)節(jié)。他們發(fā)現(xiàn)只需降低第 21 號染色體上的一個基因表達(dá)就能夠緩解他們觀察到的干細(xì)胞生長和自我更新存在缺陷。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。

　　這些發(fā)現(xiàn)首次標(biāo)記著唐氏綜合癥與干細(xì)胞存在關(guān)聯(lián)，解決了一些長期存在的關(guān)于這種疾病的秘密。盡管這種被稱作 Usp16 的基因不可能是這種疾病的唯一促進(jìn)者，但是這些發(fā)現(xiàn)有助人們開發(fā)出基于降低這種基因表達(dá)的最終療法。

　　論文通訊作者 Michael Clarke 博士說，“在我們測試的所有組織（包括大腦）中，干細(xì)胞似乎都存在缺陷。”研究人員是在小鼠細(xì)胞和人細(xì)胞中開展他們的研究的。“我們認(rèn)為 Usp16 基因過度表達(dá)是導(dǎo)致在唐氏綜合癥中觀察到的神經(jīng)功能缺損的主要促進(jìn)者。”

　　論文共同作者 Craig Garner 博士說，“從概念上講，這項研究提示著基于藥物的延緩干細(xì)胞使用速率可能對唐氏綜合癥患者的認(rèn)知功能、衰老和患上阿爾茨海默癥的風(fēng)險產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。”

　　通常情況下，患了唐氏綜合癥的人體內(nèi)第 21 號染色體上多了一條額外的染色體，即三染色體 21（trisomy 21），因此，患者體內(nèi)的染色體數(shù)為47條，而不是正常人的46條。這種疾病導(dǎo)致病人認(rèn)知障礙、早發(fā)性阿爾茨海默病，有更高的風(fēng)險患上兒童白血病、心臟缺陷和免疫與內(nèi)分泌功能失調(diào)。

　　這些研究發(fā)現(xiàn)也有助解答很多長期存在的關(guān)于這種疾病的秘密，包括為何唐氏綜合癥患者似乎衰老得更快和表現(xiàn)出早期的阿爾茨海默癥癥狀。

　　Garner說，“這項研究是首次對這些現(xiàn)象提供一種可能的解釋。”事實在于唐氏綜合癥患者具有三條第 21 號染色體，而且 Usp16 基因“加快早期發(fā)育期間使用干細(xì)胞的速率，這可能導(dǎo)致干細(xì)胞池耗竭并對唐氏綜合癥成年人患者體內(nèi)的組織再生造成損害。因此，他們衰老得更快并且容易患上早發(fā)性神經(jīng)退化性疾病。”

　　研究人員并不將他們的研究局限于實驗室小鼠。他們也在人細(xì)胞中研究了 Usp16 過量表達(dá)的影響。他們發(fā)現(xiàn) Usp16 過量表達(dá)導(dǎo)致來自健康人的皮膚細(xì)胞更加慢地生長。再者，神經(jīng)祖細(xì)胞（neural progenitor cells）---它們能夠自我更新，并且負(fù)責(zé)大腦中很多細(xì)胞類型的產(chǎn)生和維持--更不能夠形成被稱作神經(jīng)球（neurosphere）的細(xì)胞球。相反地，在來自唐氏綜合癥患者體內(nèi)的皮膚細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞中，降低 Usp16 表達(dá)讓這些緩慢增殖的細(xì)胞表現(xiàn)出正常的生長模式。

　　研究人員發(fā)現(xiàn) Usp16 基因存在第 21 號染色體上，而且他們之前也已發(fā)現(xiàn)它在正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的自我更新中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。為此，他們研究了這個基因與唐氏綜合癥之間可能存在的聯(lián)系。他們研究了兩種經(jīng)常被用來研究這種疾病的唐氏綜合癥小鼠品種。第一種被稱作 Ts65Dn 的小鼠品種含有在人第 21 號染色體中發(fā)現(xiàn)的包括 Usp16 基因在內(nèi)的 132 個存在 3 個拷貝的基因。第二種被稱作 Ts1Cje 的小鼠品種含有在人第 21 號染色體中發(fā)現(xiàn)的 79 個存在 3 個拷貝的基因，不過基因 Usp16 只存在兩個拷貝。盡管這兩種品種的小鼠表現(xiàn)出這種疾病的一些特征，但是 Ts65Dn 小鼠更加密切地模擬在唐氏綜合癥患者體內(nèi)觀察到的顱面結(jié)構(gòu)、學(xué)習(xí)和記憶障礙。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，相比于來自 Ts1Cje 小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞，來自癥狀更加嚴(yán)重的 Ts65Dn 小鼠體內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞更不能夠自我更新和正常地生長。在來自這些 Ts1Cje 小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞中，將 Usp16 基因表達(dá)降低至更為正常的水平極大地校正這些功能性缺陷。

　　論文共同作者 Samuel Cheshier 博士說，“我們證實在唐氏綜合癥小鼠體內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞在自我更新的能力上存在缺陷。阻斷這些細(xì)胞中的 Usp16 表達(dá)能夠恢復(fù)這種能力。我們希望在未來，校正這種 Usp16 缺陷能夠?qū)е氯藗冮_發(fā)出緩解在唐氏綜合癥患者體內(nèi)觀察到的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷的治療方法。”

　　最終，研究人員構(gòu)建出一種新的源自 Ts65Dn 小鼠的小鼠品種，在這種品種中，三個 Usp16 基因拷貝中的一個發(fā)生突變。這讓這個基因的表達(dá)水平正?；?，同時不影響這些小鼠體內(nèi)的其他 131 個拷貝 3 次的基因過量表達(dá)。來自這些小鼠的神經(jīng)祖細(xì)胞能夠與正常的細(xì)胞一樣形成神經(jīng)球。他們?nèi)缃裾诶^續(xù)研究這些小鼠，并且對第 21 號染色體中的哪些基因可能影響干細(xì)胞更新非常感興趣。