大多數(shù)神經(jīng)肌肉疾病是由單基因突變所致。2014年新一代測序技術(shù)的廣泛使用不斷解開了許多神經(jīng)肌肉疾病的遺傳基礎(chǔ)。這項(xiàng)技術(shù)正在改變臨床和產(chǎn)前基因診斷，并改變了臨床實(shí)踐。這似乎是不可避免的，即在可預(yù)見的未來，所有單基因神經(jīng)肌肉疾病的致病基因和突變都將被發(fā)現(xiàn)。即使對于散發(fā)疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥和包涵體肌炎，在罕見家族性患者發(fā)現(xiàn)的致病基因推進(jìn)了我們對分子機(jī)制的了解。

    基因發(fā)現(xiàn)是理解疾病機(jī)制的一個重要定位點(diǎn)。有關(guān)這種機(jī)制的知識可形成實(shí)驗(yàn)性治療。當(dāng)學(xué)術(shù)，工業(yè)和患者之間存在戰(zhàn)略協(xié)作伙伴關(guān)系時，可最有效的實(shí)現(xiàn)（治療）進(jìn)展。整合臨床，生物標(biāo)志物，遺傳和組織為基礎(chǔ)的組學(xué)數(shù)據(jù)的醫(yī)療保健研究系統(tǒng)特別強(qiáng)大。

    新型RNA介導(dǎo)的分子策略作為潛在療法已顯示出令人鼓舞的進(jìn)展。反義寡核苷酸可以以至少兩種方式介入：通過消除有毒的功能獲得性RNA轉(zhuǎn)錄和通過修飾RNA剪接。對于Duchenne肌營養(yǎng)不良，目前已使用靜脈內(nèi)反義寡核苷酸注射來修飾基因，剪接跳過致病突變。雖然2013年的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)報(bào)告上述治療沒有顯著療效，但一項(xiàng)更均勻的和更年輕的隊(duì)列研究顯示6分鐘步行檢測好轉(zhuǎn)。[1]口服小分子藥物來終止密碼子抑制（ataluren[PTC124]）的療法顯示對Duchenne型肌營養(yǎng)不良患者有效。這些積極的試驗(yàn)數(shù)據(jù)使ataluren在USA通過首次審批。[2]這些發(fā)現(xiàn)可能為終止其他神經(jīng)肌肉疾病密碼子抑制鋪平了道路。

    對于肌萎縮側(cè)索硬化，反義寡核苷酸將需要進(jìn)行鞘內(nèi)給藥。調(diào)查人員正在將這種方法應(yīng)用至C9orf72核苷酸六聚體，在歐洲使用此藥治療6-10%的萎縮側(cè)索硬化病例。重要的是，分子數(shù)據(jù)顯示，通過二肽**的C9orf72毒性機(jī)制源自六核苷酸六聚體**的非常規(guī)翻譯。[3]盡管存在其他機(jī)制，包括RNA毒性，可能也有一定的作用，但這些發(fā)現(xiàn)都支持進(jìn)行C9orf72肌萎縮側(cè)索硬化反義寡核苷酸試驗(yàn)。

    小分子治療法也用于糾正脊髓肌萎縮，一種嬰幼兒漸進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)元性疾病。脊髓肌萎縮癥最常由于運(yùn)動神經(jīng)元存活SMN1基因突變導(dǎo)致SMN蛋白水平引起。另一密切相關(guān)的基因，SMN2,由于單核苷酸多態(tài)性改變了其剪接類型，通常只產(chǎn)生少量的幾乎相同的基因的全轉(zhuǎn)錄物。SMN2的SMN1樣剪接修復(fù)可能對脊髓肌萎縮患者有益。2014年的一項(xiàng)研究使用患者來源的細(xì)胞篩查了200000個以上的小分子，以確定可修復(fù)SMN2的化合物。[4]細(xì)胞系和兩個小鼠模型表明了這種方法的臨床前療效和已證實(shí)了的分子作用的特異性。[4]

    2014年干細(xì)胞治療也有重要的臨床前和臨床進(jìn)展。一項(xiàng)有趣的原理循證小鼠研究顯示了光遺傳學(xué)修飾的胚胎干細(xì)胞衍生的運(yùn)動神經(jīng)元如何移植至外周神經(jīng)（以前曾接受其支配肌肉去神經(jīng)化治療）。移植的細(xì)胞存活并擴(kuò)展至軸突從而使去神經(jīng)肌肉恢復(fù)神經(jīng)支配。[5]光**這些移植神經(jīng)元后可引起運(yùn)動單元生理活化，從而導(dǎo)致肌肉收縮。這種技術(shù)可產(chǎn)生有益的應(yīng)用，如在肌萎縮側(cè)索硬化患者的膈肌起搏。在晚發(fā)性常染色體顯性遺傳肌肉疾病眼咽型肌營養(yǎng)不良癥患者進(jìn)行了一項(xiàng)1/ 2A期細(xì)胞治療試驗(yàn)。研究人員將來自患者未感染四頭肌肌肉的自體肌細(xì)胞注入受累的咽部肌肉。已確定了該操作的耐受性和安全性，以及對吞咽的積極作用需要在更大型的試驗(yàn)進(jìn)行確定。[6]然而，神經(jīng)干細(xì)胞脊髓內(nèi)注射治療肌萎縮側(cè)索硬化的作用需要進(jìn)一步的研究。

    多方利益協(xié)調(diào)和實(shí)驗(yàn)治療中心數(shù)據(jù)集成將加速治療進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)性治療干預(yù)越來越多地表明，患者的神經(jīng)肌肉疾病從基因發(fā)現(xiàn)到實(shí)驗(yàn)性治療的真正過渡已經(jīng)開始出現(xiàn)。

    作者宣布沒有利益沖突。

    編譯自：Pietro Fratta,Michael G Hanna. Neuromuscular diseases: progress in gene discovery drives diagnostics and therapeutics. The Lancet Neurology. Volume 14, No. 1, p8–9, January 2015

    [相關(guān)文獻(xiàn)]

    1.Voit, T, Topaloglu, H, Straub, V et al. Safety and efficacy of drisapersen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy （DEMAND II）： an exploratory, randomised, placebo-controlled phase

    2 study. Lancet Neurol. 2014; 13: 987–9962.Bushby, K, Finkel, R, Wong, B et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerv. 2014; 5: 47–87

    3.Rohrer J, Isaacs A, Mizlienska S, Mead S, Lashley T, Wray S. C9orf72 expansions in frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol （in press）。

    4.Naryshkin, NA, Weetall, M, Dakka, A et al. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science. 2014; 345: 688–6935.Bryson, JB, Machado, CB, Crossley, M et al. Optical control of muscle function by transplantation of stem cell-derived motor neurons in mice. Science. 2014; 344: 94–976.Périé， S, Trollet, C, Mouly, V et al. Autologous myoblast transplantation for oculopharyngeal muscular dystrophy: a phase I/IIa clinical study. Mol Ther J Am Soc Gene Ther. 2014; 22: 219–225