原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是位列全世界第五、我國第三的惡性腫瘤，且在世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐年上升。目前肝癌患者的5年生存率不到10%，肝癌是惡性程度最高的腫瘤之一。全世界每年有超過62萬新發(fā)肝癌病例，其中55%在中國，約34萬人。超過80%～90%的HCC患者合并肝硬化。HCC一個致命性的并發(fā)癥是腫瘤自發(fā)性破裂合并腹腔內(nèi)出血，而且HCC破裂的急性期死亡率很高，在急性期會有相當(dāng)一部分患者發(fā)生肝功能衰竭。本文簡要介紹肝細(xì)胞肝癌自發(fā)性破裂的臨床診治。

    一、肝癌破裂出血的機(jī)制

    目前HCC自發(fā)性破裂的機(jī)制仍沒有完全了解。各種學(xué)說包括腫瘤的快速生長及壞死，覆蓋于腫瘤表面的非腫瘤實質(zhì)的破裂或血管的侵蝕，腫瘤栓子或侵蝕導(dǎo)致的肝靜脈閉塞而引起腫瘤內(nèi)壓的升高及凝血功能障礙等。有學(xué)者推測HCC的自發(fā)性破裂可能與血管功能障礙相關(guān)。血管功能障礙由于彈力蛋白的變性及Ⅳ型膠原的退化引起，從而導(dǎo)致血管僵硬、質(zhì)脆，當(dāng)高血壓、小創(chuàng)傷等引起的血管負(fù)荷增加時就易撕裂。體積大且位于周邊的腫瘤更容易破裂。

    二、肝癌破裂出血的診斷

    在一些情況下診斷HCC破裂出血并不如想象的容易，尤其是對于沒有合并肝硬化或肝炎、HCC病史的患者。影像學(xué)研究的發(fā)展改善了手術(shù)前的診斷率。然而仍然有近1/3的患者只能在急性剖腹探查術(shù)中診斷。

    突發(fā)劇烈腹痛是最常見的癥狀，相當(dāng)一部分患者會出現(xiàn)休克。腹部超聲及CT對于腹腔積血和肝臟腫瘤的診斷很有價值。CT雖同時能夠顯示肝臟血管的走行，但卻常常較難顯示出活動性出血的部位。肝血管造影對肝癌破裂出血的診斷較為可靠。腹腔穿刺術(shù)對于明確診斷是有幫助的，而且非常重要。

    三、肝癌破裂出血的治療

    原發(fā)性肝癌破裂出血治療的原則是選擇最適宜的方法、快速有效地止血，然后在狀況允許的情況下對肝癌行進(jìn)一步手術(shù)治療。緊急處理的首要目標(biāo)是止血以及保留盡可能多的肝實質(zhì)功能。從20世紀(jì)60年代到80年代，開放手術(shù)是止血治療的主流方法。各種手術(shù)操作包括縫扎填塞術(shù)、注射無水乙醇、肝動脈結(jié)扎、肝切除術(shù)等都被報道對止血有效。開放手術(shù)操作止血效率高，但卻合并較高的院內(nèi)死亡率。隨著經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)（transarterial embolization，TAE）及經(jīng)肝動脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)（transarterial chemotherapy embolization，TACE）作為HCC治療方法的建立，目前TAE已經(jīng)逐漸成為HCC破裂后的有效止血措施。開放手術(shù)止血則成為TAE失敗或不適用時的二線治療方案。但是迄今，我們還沒有看到大樣本的前瞻、隨機(jī)、對照臨床研究或設(shè)計良好的臨床對比研究來證明哪種方法止血最佳。大多數(shù)證據(jù)或認(rèn)知來源于近年來的隊列研究（cohort study）。

    （一）保守治療

    HCC破裂后的保守治療要求患者絕對臥床休息，補(bǔ)液輸血擴(kuò)容，應(yīng)用各種止血藥物，同時可應(yīng)用生長抑素，并給予抗感染，保肝，加強(qiáng)營養(yǎng)支持等措施。但保守療法再出血率及死亡率均很高。故保守療法僅適用于下列一些情況：（1）肝癌破裂小，出血少或已自行停止，一般狀況良好，生命體征較平穩(wěn)者；（2）肝功能失代償，Child分級為C級，不能耐受手術(shù)及介入治療；（3）肝癌晚期已有全身廣泛轉(zhuǎn)移。對于（2）（3）的患者，最終預(yù)后很差；而對于（1）的患者，還可以進(jìn)行進(jìn)一步的處理，如手術(shù)、介入栓塞、射頻治療等，預(yù)后相對好一些。

    （二）手術(shù)治療

    手術(shù)治療是肝癌破裂出血的有效療法，主要包括肝部分切除術(shù)、縫扎填塞術(shù)、無水乙醇注射術(shù)、肝動脈結(jié)扎術(shù)、急診肝移植術(shù)等。

    1. 肝部分切除術(shù)：急診肝部分切除術(shù)是開腹切除破裂出血的腫瘤，根據(jù)情況行肝段、肝葉或半肝切除以達(dá)到止血和治療原發(fā)病目的一種手術(shù)療法。一般認(rèn)為，肝切除是控制出血和治療原發(fā)病最有效的方法。此法在有效徹底止血的同時，可以切除原發(fā)病灶，部分患者還可以達(dá)到根治的目的，可獲得較好的遠(yuǎn)期效果。但由于肝癌破裂出血的患者一般病情較重，肝功能較差，加上手術(shù)和麻醉的打擊，急診手術(shù)死亡率很高，因此，行急診肝部分切除術(shù)應(yīng)具備以下條件：出血前患者一般狀況尚可，肝功能為Child A、B級；無肝性腦病、大量腹水和其他臟器功能障礙；肝癌破裂出血不多，或入院后休克癥狀很快得到糾正；術(shù)中所見肝硬化較輕或不明顯；術(shù)前影像學(xué)檢查或術(shù)中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶；腫瘤局限于肝臟一葉，行肝部分切除無困難且切除后肝功能可有效代償。

    由于Ⅰ期急診肝切除死亡率頗高，現(xiàn)在的觀點更傾向于提倡患者的肝功能從破裂期恢復(fù)后行分期肝切除術(shù)。但是目前從文獻(xiàn)結(jié)果看，沒有明確結(jié)論提示分期肝切除術(shù)的最佳時間，這個時間間隔往往10～126 d不等。經(jīng)過相對足夠的準(zhǔn)備，分期肝切除有21%～56%的切除率。與Ⅰ期急診肝切除術(shù)相比，分期肝切除術(shù)有更低的院內(nèi)死亡率（0～9%）和更好的生存率（1年生存率54.2%～100.0%；3年生存率21.2%～48.0%；5年生存率15.0%～21.2%）。但是對于小且易及的腫瘤和非硬化的肝而言Ⅰ期急診肝切除術(shù)相對比較安全。

    2. 縫扎填塞術(shù)：單純縫扎填塞止血術(shù)一般采用血管縫合線或粗大的肝針線縫合。由于肝癌患者多數(shù)合并肝硬化，肝組織質(zhì)地較脆，故在縫扎時加用大網(wǎng)膜或其他可吸收止血材料可加強(qiáng)止血效果。在病情允許情況下，與肝動脈結(jié)扎同時使用，可加強(qiáng)止血效果并達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。此法操作簡單，止血效果較好，并可為Ⅱ期手術(shù)或肝動脈栓塞創(chuàng)造時機(jī)。但此法再出血率及死亡率高，遠(yuǎn)期效果差，僅適用于術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤無法切除或無法有效止血時所采用的一種姑息療法。對于無法縫扎止血的患者也可采用紗布填塞止血，但此方法有合并感染及取出紗布再出血的危險，故一般僅在迫不得已的情況下采用。

    3. 無水乙醇注射術(shù)：有文獻(xiàn)報道HCC破裂后使用剖腹探查術(shù)和無水乙醇注射的患者，據(jù)說大部分可以成功止血。出血得以控制歸于幾個因素的結(jié)合：包括腫瘤張力的增高、組織固定及血管栓塞[5]。然而，相關(guān)的文獻(xiàn)比較少，沒有更深一步的研究來驗證這個結(jié)果，因此沒有得到廣泛應(yīng)用。我們的經(jīng)驗是，這種患者本身風(fēng)險較高，在業(yè)已開腹的情況下，只行無水乙醇注射可能效果不好，也不值得。在北京協(xié)和醫(yī)院基本不做這種術(shù)式。

    4. 肝動脈結(jié)扎術(shù)：肝動脈結(jié)扎術(shù)是經(jīng)腹結(jié)扎肝動脈或肝固有動脈而達(dá)到止血目的一種手術(shù)方法。肝有肝動脈和門靜脈雙重血供。在正常肝中，門靜脈供應(yīng)70%的肝總灌注量，而肝動脈供應(yīng)30%。然而，HCC幾乎100%從肝動脈獲取血供。HCC破裂后，肝動脈結(jié)扎術(shù)有高達(dá)68%～100%的止血成功率。它同時還能降低供應(yīng)腫瘤的血流，從而導(dǎo)致腫瘤退化。然而其效果只是短暫的，因為任何一條鄰近的動脈都能在1～4周內(nèi)快速發(fā)展以供應(yīng)腫瘤。肝動脈結(jié)扎術(shù)可以是選擇性的或非選擇性的。肝動脈結(jié)扎術(shù)起到姑息治療的作用，為部分患者Ⅱ期肝切除創(chuàng)造了手術(shù)時機(jī)。但由于此法同時也阻斷了正常肝臟部分血液供應(yīng)，可能造成患者肝功能進(jìn)一步惡化，因肝功能衰竭而死亡。隨著介入治療的發(fā)展，目前此法逐漸被TAE所取代。在沒有條件開展TAE的地區(qū)可以選擇應(yīng)用。

    5. 急診肝移植術(shù)：對于肝癌破裂出血本身而言，肝移植不僅能有效止血，而且能夠切除原發(fā)病灶及硬化的肝臟。但由于肝癌破裂出血患者多數(shù)一般狀況較差，肝功能不良，加上手術(shù)和麻醉的打擊風(fēng)險極大，且受制于合適肝源的限制，故急診肝移植術(shù)應(yīng)用相對較少。

    （三）經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞

    在HCC破裂后的處理中，TAE的作用在近20年內(nèi)發(fā)展迅速。它顯示出快速止血的高效性，即使是針對有大量腹腔內(nèi)積血的患者，TAE有時也能獲得比較好的效果。隨著血管造影技術(shù)的應(yīng)用，能夠評估腫瘤的部位，活動性出血部位及門靜脈的顯露。根據(jù)所要栓塞動脈的大小可以選擇不同的栓塞劑。門靜脈癌栓被認(rèn)為是經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞的禁忌證。TAE相較于手術(shù)的優(yōu)勢在于通過閉塞更遠(yuǎn)端的供應(yīng)血管能獲得更好的止血效果，而能夠使得高風(fēng)險患者免受一項大手術(shù)。TAE用于止血有53%～100%的高成功率，而且它的30 d死亡率（0～37%）低于開放手術(shù)止血。但TAE后腫瘤亦有一定的概率（0～35%）再次破裂，一旦發(fā)生，預(yù)后極差。TAE最常見的并發(fā)癥是栓塞后綜合征（26%～85%），癥狀包括發(fā)熱，腹痛，惡心及肝酶升高等。此綜合征往往維持1～2周。主要威脅生命的并發(fā)癥是肝功能衰竭（11.8%～33.3%），是TAE后死亡的最常見原因。HCC破裂后存在持續(xù)性出血時，如果患者肝功能情況尚可且門靜脈沒有完全閉塞，可以首選應(yīng)用TAE止血。有幾項回顧性研究顯示如果血清膽紅素高于2.92 mg/dl（50 μmol/L），TAE很少對延長生存期有效。

    （四）射頻消融術(shù)

    射頻消融術(shù)正日益頻繁地用于局限于肝內(nèi)未破裂的小肝癌，尤其當(dāng)患者一般情況差或因為肝功能不全導(dǎo)致腫瘤不可切除時。然而，射頻消融在HCC自發(fā)性破裂后處理中的作用仍不明確，目前的證據(jù)非常局限[9]。

    （五）HCC破裂后腹腔鏡和腹腔鏡下超聲的作用

    腹腔鏡及腹腔鏡下超聲已經(jīng)證實對肝膽惡性疾病的分期很有用。借助于此，可以避免腹膜繼發(fā)性腫瘤、肝繼發(fā)性腫瘤或主要血管受侵犯而進(jìn)行的不必要的剖腹探查術(shù)，從而不可切除的腫瘤患者可以有更短的住院時間，更低的手術(shù)死亡率，更早的介入另一種操作如局部消融治療，內(nèi)放射，TACE或化療等。一小部分不可切除的肝癌患者在這些措施后腫瘤降級，從而可以受益于補(bǔ)救手術(shù)。對于曾有過破裂的HCC患者，腫瘤分期將比未破裂者更高。腫瘤在恢復(fù)期可能相較于急性出血期又有所進(jìn)展。另外，在腫瘤破裂時還有腹腔種植的機(jī)會。因此，腹腔鏡及腹腔鏡下超聲可能對于預(yù)防不必要的剖腹探查術(shù)起著重要作用，因此提高破裂HCC的可切除性。

    兩項前瞻性研究顯示腹腔鏡和腹腔鏡下超聲減少了不必要的剖腹探查術(shù)并提高了未破裂HCC的切除率。目前需要更多的前瞻性研究，以進(jìn)一步證實這些發(fā)現(xiàn)。未來腹腔鏡和腹腔鏡超聲對HCC破裂的正確性治療可能起到更重要的作用[10-11]。

    四、預(yù)后和生存

    HCC破裂患者有很高的院內(nèi)死亡率，高達(dá)25%～75%。血清膽紅素水平，入院時休克狀態(tài)及破裂前疾病狀態(tài)都是重要的預(yù)后因素。回顧性研究的證據(jù)顯示血清總膽紅素水平高于2.92 mg/dl（50 μmol/L）是預(yù)測結(jié)果的臨界水平。

    文獻(xiàn)表明，有破裂的HCC患者經(jīng)過了治療性肝切除術(shù)后，1年生存率為50%～100%,3年生存率為21%～50%,5年生存率為15%～33%。但目前缺乏手術(shù)治療破裂HCC和非破裂HCC的前瞻性研究，結(jié)果均來自于回顧性研究。而且一些文獻(xiàn)存在不一致的結(jié)果?；谀壳暗挠邢拶Y料，將破裂HCC經(jīng)過正確性手術(shù)切除和非破裂HCC的長期結(jié)果作對比，很難得出一個確定性的結(jié)論。

    五、結(jié)論

    原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血是臨床上危及生命的急腹癥，一旦發(fā)生往往很難控制，預(yù)后極差，如搶救不及時死亡率很高。治療的關(guān)鍵是及時止血，同時為進(jìn)一步治療原發(fā)病提供可能，以提高患者的生存率。以前國內(nèi)外學(xué)者在內(nèi)科保守治療無效的情況下多采用手術(shù)治療，后來介入技術(shù)的發(fā)展彌補(bǔ)了外科手術(shù)止血的一些不足之處，成為目前臨床上治療肝癌破裂出血的有效方法。雖然目前這些方法都具有一定的療效，但患者的死亡率仍然很高，遠(yuǎn)期的效果并不十分理想。

    綜合來說，治療應(yīng)遵循“個體化原則”，根據(jù)患者具體狀況如腫瘤的部位，失血多少及速度，肝功能損害的程度及余肝的儲備能力，患者的全身狀況選擇簡單、可靠、有效、創(chuàng)傷小的最合適的治療方法；多科室協(xié)同治療，在積極抗休克和內(nèi)科治療的同時，采用TAE快速止血后行Ⅰ期或Ⅱ期肝部分切除是治療肝癌破裂出血最有效的方法，其療效優(yōu)于單純一種方法治療，止血確切，遠(yuǎn)期效果相對較好。另外，隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)可能在肝癌破裂出血行TAE或射頻消融及后續(xù)治療中發(fā)揮更大的作用。（肝細(xì)胞肝癌自發(fā)性破裂的臨床診治 毛一雷，徐海峰）