胎盤生長因子(placental growth factor，PIGF) 是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endoth elial growth factor，VEGF)家族中的一員。PIGF不僅能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，還具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和激活作用，并且可作為內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的趨化因子來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生長。另外PIGF還具有促進(jìn)單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的游走、增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性的作用。PIGF在肺內(nèi)主要由肺上皮細(xì)胞分泌。近年來，有研究表明，PIGF與呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管肺發(fā)育不良、慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化、肺癌等有關(guān)?，F(xiàn)對有關(guān)PIGF與呼吸疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    一、PIGF及其受體生物學(xué)特征

    PIGF最早于1991年由Maglione等在人的胎盤cDNA文庫中分離純化出來，是一種具 有分泌作用的同二聚體糖蛋白。PIGF基因定位于14q24q．3l，其堿基序列與VEG基因具有高度同源性。PIGF的53％蛋白質(zhì)氨基酸組成與VEGF的相同，屬于VEGF家族中一員。根據(jù)PIGF編碼基因RNA不同的剪接方式，目前有4種異構(gòu)體：即PIGF1、PIGF2、PIGF3、PIGF4。PIGF1是由I～V、Ⅶ號外顯子編碼的。PIGF2是由I～Ⅶ號外顯子編碼(第Ⅵ外顯子含有63bp)而成，故PIGF2與PIGF1的不同在于前者因第Ⅵ外顯子的存在而具有肝素的結(jié)合活性。PIGF3不但有PIGF1的6個外顯子，還在Ⅳ和V號外顯子之間、插有216bp的編碼序列。PIGF4除含有與PIGF3同樣序列外，還增加了PIGF2所具有的第Ⅵ外顯子，編碼肝素的結(jié)合區(qū)。PIGF1和PIGF3因?yàn)槿狈Ω嗡氐慕Y(jié)合域外顯子，主要以彌漫的形式存在。PIGF2和PIGF4均有肝素的結(jié)合域，主要以膜結(jié)合的形式存在。研究表明，PIGF在很多組織中表達(dá)，包括心臟、肺、甲狀腺和骨骼肌中。多種細(xì)胞可以產(chǎn)生PIGF，血管內(nèi)皮細(xì)胞在靜息狀態(tài)下釋放微量的PIGF，但是在激活狀態(tài)下會產(chǎn)生大量的PIGF調(diào)節(jié)VEGF—A依賴的血管形成過程。其他細(xì)胞包括平滑肌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞在激活或者應(yīng)激狀態(tài)下也可產(chǎn)生大量PIGF 。PIGF表達(dá)的調(diào)節(jié)因子主要包括氧含量和細(xì)胞因子。缺氧對于PIGF的基因表達(dá)具有組織依賴性。缺氧降低PIGF在滋養(yǎng)細(xì)胞中的表達(dá)，但是卻增加了其在培養(yǎng)的纖維原細(xì)胞中的表達(dá)。另外PIGF mRNA在鼠的缺血性心肌細(xì)胞中的表達(dá)增高 。PIGF的表達(dá)受細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、IL-6。研究發(fā)現(xiàn)把IL一6 加入原代培養(yǎng)的人早孕絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞中，滋養(yǎng)層細(xì)胞PIGF分泌會增加，還發(fā)現(xiàn)PIGF的分泌對IL-6 具有時間和濃度依賴性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原代滋養(yǎng)細(xì)胞和體外合體化的滋養(yǎng)細(xì)胞均可表達(dá)VEGF(包括PIGF)；滋養(yǎng)細(xì)胞在1％的缺氧環(huán)境下培養(yǎng)24 h，VEGF mRNA表達(dá)顯著升高，較氧濃度為21％的對照組高8倍，而PIGF則較對照組低73％；可見PIGF在滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧條件下是下調(diào)的 。

    PIGF與其受體fms樣酪氨酸激酶受體-1(VEGFR一1／Fh-1)特異性結(jié)合，通過跨膜信號傳導(dǎo)發(fā)揮病理生理學(xué)作用。PIGF的受體由酪氨酸激酶受體(fms．1iketyrosine kinase，fit-1)和neuropilin-1(NP一1)受體組成。與PIGF具有特異性結(jié)合的細(xì)胞表面受體是VEGFR-1，即Fh一1，其以模性和可溶性兩種形式存在。該受體在多種細(xì)胞上有表達(dá)，例如血管內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及單核細(xì)胞。Fms樣酪氨酸激酶受體在胚胎發(fā)育階段對內(nèi)皮細(xì)胞分化、血管形成及維持血管穩(wěn)定發(fā)揮著重要的作用。循環(huán)中可溶性Fms樣酪氨酸激酶受體是Fins樣酪氨酸激酶受體基因的選擇性剪接而形成的，該受體在C端有一個獨(dú)特的、含有3個氨基酸的擴(kuò)展區(qū)；與血管內(nèi)皮生長因子、PIGF有高度親和力的結(jié)合。有研究表明可溶性Fms樣酪氨酸激酶受體有抗血管形成的特性，并能夠?qū)筆IGF、血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)效應(yīng) 。缺氧能夠增加滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的可溶性fms樣酪氨酸激酶受體。

    二、胎盤生長因子與缺氧的關(guān)系

    胎盤生長因子為缺氧誘導(dǎo)因子一1的靶基因，近來研究表明，內(nèi)皮素．1，血管內(nèi)皮生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子、和促紅細(xì)胞生成素是缺氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)的重要致病因子，在缺氧誘導(dǎo)因子的介導(dǎo)下產(chǎn)生并發(fā)揮著相應(yīng)的作用¨ 。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor．1，HIF．1)是在缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物以及人體的一種轉(zhuǎn)錄因子。HIF一1是目前發(fā)現(xiàn)的唯一特異的在缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子。     目前已確定的HIF．1靶基因有近50種，VEGF、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)等，均依賴于HIF-1 的轉(zhuǎn)錄激活。HIF—let就是通過誘導(dǎo)其下游缺氧反應(yīng)基因的表達(dá)，廣泛參與組織細(xì)胞的缺氧反應(yīng)和缺氧適應(yīng)性反應(yīng)，并在此過程中發(fā)揮核心作用。HIF-1et表達(dá)與VEGF、微血管密度(microvessel  density，MVD)呈正相關(guān)，胎盤與VEGF有協(xié)同作用，是HIF—l的下游缺氧反應(yīng)基因中的一員，故胎盤生長因子參與了缺氧條件下的反應(yīng)。

    三、 PIGF與肺組織發(fā)育          

     研究發(fā)現(xiàn)，在初生鼠肺中，PIGF的表達(dá)很高，出生后迅速下降，提示PIGF可能在鼠肺的發(fā)育、成熟過程中起了作用。肺PIGF主要由肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生，但PIGF卻可促進(jìn)肺 上皮細(xì)胞的凋亡。在體外培養(yǎng)鼠肺上皮細(xì)胞過程中發(fā)現(xiàn)，外源性的PIGF可以抑制肺泡上皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡。通過檢測早產(chǎn)新生兒臍帶血中的PIGF表達(dá)水平，可以初步預(yù)測新生兒肺發(fā)育的好壞，PIGF越高，早產(chǎn)新生兒肺功能預(yù)后越差。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)新生兒使用機(jī)械通氣后，肺更容易發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasis，BPD)。利用體外培養(yǎng)人氣道上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，類似于機(jī)械通氣時的機(jī)械牽拉可以引起NO依賴的PIGF生成增加，進(jìn)一步造成對肺上皮細(xì)胞的損害，這可以在一定程度上解釋早產(chǎn)兒使用機(jī)械通氣容易發(fā)生BPD的原因 。

    四、PIGF與肺氣腫及慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）

    肺氣腫是指終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的氣道彈性減退，過度膨脹充氣和肺容量增大并伴有氣道壁破壞。而氣道壁破壞主要由內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起。通過對PIGF的轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，過度表達(dá)PIGF，將引起肺上皮細(xì)胞的凋亡增加，造成VEGF生成減少，肺泡內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加，肺泡隔消失，最終導(dǎo)致小鼠肺氣腫 。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠吸入二氧化鈦毫微顆粒后，可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肺氣腫樣改變，在此研究過程中，PIGF也是異常升高的。雖然上述兩種方法造成的肺氣腫都有PIGF的升高，但其具體的機(jī)制不同。前者無炎癥細(xì)胞的參與，可能是由于PIGF導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加所致；后者有炎癥參與，PIGF可能通過PI3K及其他途徑，產(chǎn)生炎癥趨化因子，如單核細(xì)胞趨化因子-1，腫瘤壞死因子，IL一1B，使炎癥細(xì)胞聚集，造成肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、損害肺泡壁，最終壞死因子，IL-1B，使炎癥細(xì)胞聚集，造成肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、損害肺泡壁，最終形成肺氣腫樣改變 。Cheng等 測定184例COPD患者、212例吸煙者、159例不吸煙者的血清PIGF及VEGF，發(fā)現(xiàn)COPD患者PIGF濃度高于吸煙者及不吸煙者，而血清VEGF濃度在COPD組與對照組是相同的。他們同時測定20例COPD患者及18例對照組肺泡灌洗液的PIGF，發(fā)現(xiàn)COPD患者的PIGF濃度高于對照組，并且與FEV ％呈反比，同時TNF和IL一8也是增加的，但COPD患者肺泡灌洗液的VEGF水平低于對照組。對體外培養(yǎng)的支氣管內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，前炎癥因子可誘導(dǎo)PIGF及VEGF蛋白表達(dá)，而應(yīng)用PIGF、TNF- 和IL-8則降低VEGF表達(dá)，并且誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。以上研究說明PIGF在COPD發(fā)病機(jī)制中起作用，并對VEGF具有抑制作用。

    五、PIGF與肺間質(zhì)纖維化

    異常的血管生成、重構(gòu)可能是肺纖維化的始動因素。1963年Turner等首先發(fā)現(xiàn)在廣泛性肺纖維化的患者肺中存在廣泛的新血管生成以及重構(gòu)，相繼的研究表明肺部廣泛損傷以后肺部促血管生成因子會明顯升高。采用博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化，在纖維化未形成之前促血管生成因子已經(jīng)升高，在早期拮抗促血管生成 趨化因子或給予抑制血管生成趨化因子能夠顯著減輕血管新生、重構(gòu)以及肺纖維化，并提示了異常失控的血管生成在肺纖維化形成中發(fā)揮著重要的作用。 在百草枯致肺纖維化的動物模型中也發(fā)現(xiàn)肺組織中PIGF mRNA表達(dá)明顯高于對照組。肺纖維化的形成是由肺損傷后修復(fù)功能失調(diào)而引起的。早期表現(xiàn)為肺泡炎，肺內(nèi)大量的炎性細(xì)胞浸潤。在炎性細(xì)胞、血小板等分泌的致纖維化因子的作用下，最終導(dǎo)致肺纖維化的形成。肺部炎癥是肺纖維化的發(fā)生基礎(chǔ)，PIGF能夠促進(jìn)血管生成因子增多，并能促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中顯示PIGF能使腫瘤壞死因子、IL-1~mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，并能夠提高IL一8、單核細(xì)胞炎性蛋白l B的水平。PIGF能通過Flt-1促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1 及細(xì)胞間黏附分子的活化、遷移 。在小鼠實(shí)驗(yàn)中用基因轉(zhuǎn)染方法，應(yīng)用可溶性fms樣酪氨酸激酶受體阻斷血管內(nèi)皮生長因子／PIGF，可明顯減輕小鼠腹膜纖維變性以及博萊霉素導(dǎo)致肺纖維化的程度，并且明顯減低血漿PIGF水平、病變組織細(xì)胞間黏附分子以及單核細(xì)胞趨化蛋白mRNA的表達(dá)，以上提示PIGF可能參與了肺纖維化的進(jìn)程，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子／PIGF，在對抗纖維化治療方面可能有效  。

    六、PIGF 與肺癌

     鼠腫瘤模型中PIGF-1和PIGF-2的穩(wěn)定表達(dá)可減少腫瘤微血管的密度和分支形成 。研究表明，人類胎盤生長因子的過度表達(dá)可對移植到鼠體內(nèi)的人類肺癌、結(jié)腸癌和腦部腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，這對抗腫瘤治療有指導(dǎo)意義 。色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived factor，PEDF)屬于絲氨酸蛋白酶抑制基因 家族，是一種重要的內(nèi)源性血管生成抑制因子．有資料表明PIGF與PEDF在非小細(xì)胞肺癌(non．small cell lung cancer，NSCLC)中表達(dá)成副相關(guān) 。PIGF在肺部腫瘤中高度表達(dá)已成事實(shí)，PIGF是促進(jìn)肺部腫瘤的發(fā)展尚是抑制肺部腫瘤的發(fā)展還有待進(jìn)一步研究。

    在對NSCLC的系列研究中發(fā)現(xiàn)，抑制其PIGF的生成，可以降低腫瘤細(xì)胞的活力 。在肺癌組織中，癌性組織相對于其周圍的正常組織，PIGF的含量明顯增高，且和腫瘤的分期和大小相關(guān)，提示可以把它作為判斷肺癌的預(yù)后因素的指標(biāo)，因此PIGF將有可能作為一個治療靶點(diǎn) 。在胚胎干細(xì)胞衍生的腫瘤中，重組體PIGF通過VEGFR一1使腫瘤細(xì)胞生長速度加快 。以上的研究大多基于PIGF促進(jìn)腫瘤血管生成上的功能。但也有學(xué)者提出，PIGF可以抑制腫瘤血管生成。PIGF過表達(dá)，形成PIGF／VEGF異二聚體，可以減少VEGF二聚體的生成，而VEGF／PIGF異二聚體的促血管生成能力是很弱的，大概不到VEGF二聚體的二十分之一，導(dǎo)致腫瘤血管數(shù)量減少，管腔增大，腫瘤生長停滯 。關(guān)于PIGF在腫瘤細(xì)胞血管生成方面的作用，尚存在諸多爭議。這種不同的結(jié)果，可能與不同的腫瘤微環(huán)境以及腫瘤發(fā)生、發(fā)展的早晚有關(guān)或者和PIGF的濃度有關(guān)。PIGF是促進(jìn)肺部腫瘤的發(fā)展還是抑制肺部腫瘤的發(fā)展還有待進(jìn)一步研究。