病例簡介

    2009年11月，一名53歲黑人男性前來就診。結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)該患者降結腸內(nèi)有1枚4.5 cm的腫瘤。1個月后，該患者接受了左側結腸切除術，病理顯示為乙狀結腸pT3pN2中度分化腺癌。因出現(xiàn)術后并發(fā)癥，該患者于2010年4月到腫瘤內(nèi)科就醫(yī)。術后癌胚抗原水平為35.6 ng/ml（正常上限為4.0 ng/ml），分期檢查顯示多發(fā)性肝轉移，累及多個肝段，胃周和肝周淋巴結腫大。胸腔CT掃描還發(fā)現(xiàn)多發(fā)性雙側肺臟結節(jié)。

    該患者曾在2008年4月發(fā)生右側腦血管意外，遺留了明顯的運動后遺癥。其用藥包括阿司匹林200 mg/d，卡托普利將血壓控制良好。該患者已戒煙，過去曾嚴重酗酒。

    體格檢查顯示，該患者能步行但需要使用一根拐杖以維持平衡，營養(yǎng)發(fā)育良好，ECOG（東部腫瘤協(xié)作組）2級。左上肢和左下肢半癱，前者更明顯。左下肢肌力1級，左上肢肌力0級。四肢的毛細血管再充盈均正常，但左足動脈（脛前動脈）脈搏輕微減弱。未發(fā)現(xiàn)自主體征或癥狀（患者報告輕癱肢體的出汗正常）。

    考慮到體能狀況不佳及合并癥，該患者初始每周接受5氟尿嘧啶（5-FU）姑息性全身化療。6周后，由于患者來院交通不便和經(jīng)濟壓力較大，我們決定改用卡培他濱1 g/m2每日2次口服（每日6片）連續(xù)治療14 d，每3周為1個周期。在治療1個周期之后（2010年6月23日），患者發(fā)生2級單側手足綜合征（HFS），僅見于右側手掌，而左側手掌皮膚完好。停用卡培他濱1周時間，直至恢復為1級，而且每日劑量減少1片（減少近15%）。治療完第2個周期后，再次發(fā)生2級單側HFS，但此次出現(xiàn)皮疹和脫屑的不僅是手掌，還包括足底。我們再次嘗試降低給藥劑量，將總劑量調(diào)低了30%，患者癥狀緩解，并在治療3個周期后維持在1級單側HFS。然而，CT掃描顯示肝、肺和淋巴結出現(xiàn)疾病進展。其癌胚抗原水平上升至74 ng/ml，遂改為以奧沙利鉑為基礎的治療。該患者發(fā)生3級腹瀉和黏膜炎，臨床狀況惡化，只得中止化療。2011年4月25日隨訪發(fā)現(xiàn)，該患者僅有手掌和足底色素沉著過度，正在接受最佳支持治療。
 

    討論

    多種化療藥物可引起HFS，已見諸報道的包括米托坦、蒽環(huán)類、紫杉醇類、阿糖胞苷、嘧啶類、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、順鉑、長春瑞賓、伊立替康，近期索拉非尼和舒尼替尼等靶向治療藥物也被報告與HFS有關。HFS與嘧啶類的關聯(lián)已得到大量文獻的支持，報道的發(fā)生率為6%~35%不等，取決于5-FU注射的類型和研究人群。5-FU持續(xù)靜脈輸注，以及使用口服嘧啶類藥物卡培他濱，似乎可比團注給藥帶來更大的HFS風險。服用卡培他濱的患者近60%會發(fā)生HFS，如果每日劑量超過2,000 mg/m2則發(fā)生率更高。HFS常在前2個治療周期內(nèi)發(fā)生。臨床上HFS以對稱性掌跖感覺遲鈍為特征，患者常報告掌跖麻木和刺麻感，可能進展為痛性紅疹、發(fā)皰、水腫、脫屑和潰瘍。組織學檢查結果沒有特異性，而且隨著病情嚴重程度改變而有較大差異，1級HFS可有毛細血管擴張、基底角質(zhì)細胞異常，4級HFS則可有上皮全層壞死。

    卡培他濱誘導性HFS的處理常常為暫時停藥直至臨床狀況改善，可降低亦可不降低用藥劑量。多項研究結果顯示，降低卡培他濱劑量并不影響其對結直腸癌或乳腺癌的療效。在手足的局部護理方面，應避免穿過緊的鞋子和任何創(chuàng)傷，在5-FU團注時用冷水浸泡，可使用局部保濕劑。HFS的最佳預防措施尚不確定。口服諸如維生素B6等藥物并未比安慰劑進一步改善卡培他濱誘導性HFS的預后。

    抗腫瘤藥相關性HFS的病因仍不明確，一些學者提出了若干種假說。其中一種假說是機械應力（如每日體力活動和步行）所致局部小血管創(chuàng)傷，使得藥物外滲和損傷周圍組織，是HFS的主要發(fā)生機制。另一種假說則與卡培他濱的代謝特性有關：卡培他濱被胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）代謝成為5-FU，而TP在腫瘤中的濃度高于正常組織。本例患者因臨床狀況太差而未接受手掌/足底活檢，因而未能印證后一種假說。其他導致HFS的可能機制還包括四肢汗腺排泄卡培他濱增強，但在本例患者并未觀察到支持該假說的自主功能障礙。

    臨床實踐要點

    1.手足綜合征與嘧啶類藥物的相關性已經(jīng)得到確證。
    2.手足綜合征的病因尚不清楚，人們已提出了數(shù)種病理生理學機制假說。
    3.典型的手足綜合征以皮膚病學對稱性表現(xiàn)為特征。
    4.這是首例接受卡培他濱治療的結直腸癌患者發(fā)生單側手足綜合征的報道。